【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学药学院等研究团队合作近期发表于Cell Reports Medicine(IF14.3）的一篇文章，揭示肝脏腺苷A1受体（A1R）是治疗代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的潜在新靶标，并发现了靶向激活肝脏A1R治疗MASH候选中药小分子化合物知母皂苷AIII。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Activation of hepatic adenosine A1 receptor ameliorates MASH via inhibiting SREBPs maturation
代谢性（功能障碍）相关脂肪性肝炎（MASH）是缺乏批准的临床药物的代谢性（功能紊乱）相关脂肪肝（MAFLD）的晚期。腺苷A1受体（A1R）属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，主要分布于中枢神经系统和主要外周器官，具有广泛的生理功能；然而，肝脏A1R在MAFLD中的确切作用尚不清楚。在此，我们报道了小鼠肝脏特异性A1R耗竭加重，而过表达减弱了饮食诱导的代谢相关脂肪肝（MAFL）/MASH。从机制上讲，肝脏A1R的激活促进甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）切割激活蛋白（SCAP）与螯合体1（SQSTM1）的竞争性结合，而不是导致SCAP在溶酶体中降解的蛋白激酶A（PKA）。SCAP减少阻碍SREBP1c/2成熟，从而抑制新生脂肪生成和炎症。在MAFL/MASH患者和高脂肪饮食（HFD）喂养的小鼠中观察到较高的肝脏A1R表达，这被认为是一种生理适应性反应，因为A1R激动剂以A1R依赖的方式减弱MAFL/MASH。这些结果强调肝脏A1R是MAFL/MASH治疗的潜在靶点。
图文摘要
【前言】
在本研究中，我们首先通过在高脂肪饮食（HFD）和胆碱缺乏（CD）-HFD诱导的MAFL和MASH模型中产生肝脏特异性A1R敲除（A1RLiver−/-）和过表达（A1RLifer OE）小鼠来研究肝脏A1R的作用。肝脏特异性缺失A1R聚集性饮食诱导的MAFL或MASH，在A1RLiver OE小鼠中减弱。从机制上讲，我们的研究结果表明，活化的A1R抑制SREBP（SREBP1c/2）的成熟，通过蛋白激酶A催化亚基（PKAc）/SREBP切割激活蛋白（SCAP）途径抑制DNL。活化的A1R通过形成SCAP螯合体1（SQSTM1）复合物，加速了SCAP蛋白在溶酶体中的降解，并减少了其在高尔基体的锚定。最终，我们证明了药理学激动剂2-氯-N6-环戊糖苷（CCPA）或筛选出的对A1R具有强大激活能力的天然化合物知母皂苷AⅢ（TA3）对肝脏A1R的激活以A1R依赖的方式改善了小鼠饮食诱导的MAFL和MASH。我们目前的研究结果揭示了肝脏A1R作为MAFL和MASH有希望的治疗靶点的先前未确定的作用。
【结果部分】
1.肝脏特异性A1R敲除夸大了小鼠的MAFL和MASH。
2.肝脏特异性A1R过表达保护小鼠免受MAFL和MASH的影响。
3.A1R通过PKAc控制SREBP的成熟。
4.A1R降低SCAP的细胞含量及其在高尔基体膜上的锚定作用。
5.A1R激活通过溶酶体中的SQSTM1加速SCAP蛋白降解。
6.肝脏A1R与MAFLD进展呈负相关。
7.知母皂苷AIII，一种已鉴定的强效A1R激活剂，抑制小鼠饮食诱导的MAFL和MASH。
【结论与讨论】
总之，我们目前的研究揭示了肝脏A1R作为抗MAFLD药物靶点的先前未确定的作用，并通过控制PKAc-SCAP SREBPs途径阐明了潜在机制。MAFLD患者肝脏A1R表达的增加可能是对抗MAFLD发展的适应性反应，但这还不够。肝A1R的药理学激活对于MAFLD的治疗是实用的，特别是MASH。
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