*仅供医学专业人士阅读参考
良好生存获益及出色的“治疗性价比”，都是一线选用特瑞普利单抗+化疗的理由。
小细胞肺癌（SCLC）约占全部肺癌的15%，且约70%的患者在确诊时属于广泛期（ES-SCLC）。而国家癌症中心不久前发布的《2022年中国恶性肿瘤疾病负担报告》[1]显示，我国每年新发肺癌已达106.06万例，根据该数据推算，我国每年约有11万新发ES-SCLC病例。
近些年来免疫+化疗组合逐渐打破ES-SCLC的生存局限。而国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗与化疗联合组成的又一种“中国方案”，在关键临床III期研究EXTENTORCH中，显著延长了ES-SCLC患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。基于此，特瑞普利单抗成为首个在ES-SCLC关键临床研究中，取得PFS和OS双主要终点阳性结果的PD-1抑制剂，且1年OS率达到63.1%，预后登上了新高度！特瑞普利单抗+化疗方案的出色表现和可及性优势，使该方案获得了近期正式发布的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2024版)》的III级推荐（1A类证据）和《CSCO免疫检查点抑制剂应用指南(2024版)》II级推荐（1A类证据）。对此，“医学界”特邀河南省肿瘤医院赵艳秋教授对该内容更新进行观点分享。
关于广泛期SCLC的初始治疗，CSCO双指南对特瑞普利单抗方案的推荐：
《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2024版)》：特瑞普利单抗+卡铂或顺铂+依托泊苷4-6周期后特瑞普利单抗维持治疗（III级推荐，1A类）
《CSCO免疫检查点抑制剂应用指南(2024版)》：特瑞普利单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂（II级推荐，1A类）
01
OS与PFS双终点“双喜临门”，EXTENTORCH研究改写ES-SCLC一线治疗格局
支持特瑞普利单抗+化疗方案用于ES-SCLC治疗的EXTENTORCH研究是一项典型的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床III期研究，由吉林省肿瘤医院程颖教授担任Leading PI。研究设计概况如图1所示，值得注意的是，EXTENTORCH研究设置了双主要终点，即研究者评估的PFS和OS。
图1.EXTENTORCH研究设计
EXTENTORCH研究的PFS和OS最终分析结果，于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正式公布[2]：与安慰剂对照组相比，特瑞普利单抗组患者的中位PFS显著延长（HR=0.667, P=0.0002），1年PFS率提升了近4倍（18.1% vs. 4.9%）。
图2.EXTENTORCH研究的PFS最终分析结果
而在最终OS分析中，特瑞普利单抗组患者的中位OS为14.6个月，较安慰剂组的13.3个月也显著延长了1.3个月（HR=0.798, P=0.0327)，即研究的双主要终点均达阳性结果，且特瑞普利单抗组患者的1年OS率达到63.1%，高于既往所有其它PD-1/L1抑制剂联合化疗，用于ES-SCLC一线治疗关键临床研究中的水平（1年OS率为51.7%-62.9%）[3]。
上述疗效数据证实了特瑞普利单抗+化疗方案可有效改善ES-SCLC患者的预后，而且在EXTENTORCH研究设计的“高标准、严要求”，以及对照组后线治疗比例较高的基础上取得成功，更能彰显特瑞普利单抗+化疗方案的治疗价值。
02
在更严格要求下取得“双阳性”结果，特瑞普利单抗+化疗方案更显不凡
在随机双盲、安慰剂对照等条件之外，EXTENTORCH研究将PFS和OS设置为双主要终点，同样是高标准、严要求的直接体现：就统计学角度而言，双主要研究终点要求在不同终点之间合理分配α值，并针对每个终点计算样本量，确保有足够的统计学效能得出确证性结论。
临床III期注册研究中，一般整体α值只有0.05（双侧），采用双主要终点就意味着每个终点初始分配的α值会更小，因此每个终点取得阳性结果的难度，相比单终点设计就更大。
此前免疫+化疗一线治疗ES-SCLC的关键临床III期研究中，仅有使用PD-L1抑制剂的IMpower133研究采用过与EXTENTORCH研究相似的设计，即将PFS和OS作为双主要研究终点，因此特瑞普利单抗是首个“挑战”这一高要求的PD-1抑制剂；而选择抗癌治疗临床研究的“金标准”OS，以及评价治疗方案是否可延缓病情进展、改善症状并提高患者生活质量的PFS作为终点，都符合ES-SCLC患者的治疗需求，也使研究结果更有临床价值。
而特瑞普利单抗+化疗方案经受的另一重考验，则与患者所接受的后线治疗有关：在EXTENTORCH研究中，对照组患者接受后线抗肿瘤治疗的比例（55.2% vs. 69.4%）以及后线使用免疫治疗（即PD-1/L1抑制剂，13.9% vs. 25.6%）的比例均更高，这会对研究OS数据产生影响，但在如此的背景下，特瑞普利单抗+化疗方案不仅达到了OS终点的阳性结果，1年OS率63.1%还创造了同类研究中的新高，结果无疑更值得肯定。
特瑞普利单抗的优势还不局限于EXTENTORCH研究之内，例如此前凭借治疗晚期鼻咽癌的优异表现，特瑞普利单抗成为了首个获美国FDA批准上市的我国自主研发创新生物药，而且它还在国内非常“亲民”，有着良好的治疗可及性。据了解，特瑞普利单抗用于ES-SCLC的首次治疗费用为2438元，相较已获批相同适应证进口PD-L1抑制剂更为实惠，这无疑将进一步降低ES-SCLC免疫+化疗方案的“治疗门槛”，让更多患者从治疗中获益。
小结
将PFS和OS设置为双主要终点，在统计学层面对特瑞普利单抗+化疗方案提出了“高标准、严要求”。而严谨的设计也确保了更为可靠且具有临床价值的研究成果，让特瑞普利单抗成为首个在ES-SCLC一线治疗关键临床研究中，与化疗联合使用可同时显著延长患者PFS和OS的PD-1抑制剂，并得到权威的CSCO“双指南”认可。
除了SCLC，特瑞普利单抗用于非小细胞肺癌的适应证也获得了CSCO指南更新推荐：
特瑞普利单抗联合化疗用于围术期（新辅助和辅助）治疗被纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》和《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》的I级推荐（IA类证据）
特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性非鳞状NSCLC收获两大指南——《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》和《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》的I级推荐（1A类证据）
特瑞普利单抗在可切除NSCLC围手术期治疗，非鳞状NSCLC晚期一线治疗与ES-SCLC一线治疗领域均获得指南推荐，为广大中国肺癌患者带来曙光。作为我国自主研发创新药物，特瑞普利单抗良好的治疗可及性也是其广泛应用，惠及更多患者的关键助力。
专家简介
赵艳秋 教授
主任医师，二级教授，1989年毕业于中山医科大学，哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者
河南省肿瘤医院内科副主任
河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省生命关怀协会 肺癌专业委员会 主委
作为PI参与和主持肺癌相关临床试验100多项，发表在《JAMA》《Lancet》《JTO》等高级别学术期刊上论文40余篇，最高影响因子120分
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参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[2] Cheng Y, Liu Y, Zhang W, et al. LBA93 EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1334.
[3] Gomez-Randulfe I, Leporati R, Gupta B, et al. Recent Advances and Future Strategies in First-Line Treatment of ES-SCLC[J]. European Journal of Cancer, 2024: 113581.
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