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2024年4月30日，由医学界和赛诺菲消费者健康事业部共同主办的肝脏健康论坛在线上隆重举行。本次论坛邀请到清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授担任主席，河北医科大学第三医院南月敏教授、首都医科大学基础医学院安威教授为讲者，围绕近期在第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）上新鲜出炉的针对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者的国内大型多中心、真实世界研究（RELIEF研究）结果进行分享解读和深入讨论。

魏来教授在开场致辞中表示：“2024年3月27-31日期间，APASL 2024在日本京都隆重举行，会上发布了多项MAFLD前沿进展的研究，其中包括来自中国6个城市、11家三级医院、覆盖超8万例MAFLD患者的RELIEF研究[1]。本次论坛中，两位讲者将结合上述研究，并就MAFLD的疾病负担、综合诊治管理等临床研究进展，以及MAFLD疾病进程中的重要致病机制等热点话题进行学术讲座，希望能为相关医务工作者提供更多诊疗思路。”

危机四伏：糖尿病患者中MAFLD患病率高，加剧肝细胞损伤及肝纤维化进展

南月敏教授在报告中表示：“我国MAFLD患病率逐年上升，尤其在肥胖和2型糖尿病（T2DM）患者中，MAFLD全球患病率超过50%[2-3]；在中国T2DM患者中，MAFLD患病率达55.3%，带来了较为严重的共病治疗负担[4]。”

RELIEF研究是由魏来教授牵头的一项多中心、回顾性研究，纳入了来自北京、上海、西安、重庆、沈阳和武汉等6个城市11家三级医院的回顾性真实世界数据，在2020年1月1日至2022年12月31日期间医院电子数据库中依据APASL 2020指南标准[5]，筛选成年MAFLD患者（年龄≥18岁）82,908例，以探索我国成年MAFLD患者的临床特征表现和当前药物治疗模式[1]。

RELIEF研究结果显示，MAFLD患者常见代谢共病为心血管疾病（CVD），占MAFLD患者总数的52.56%，其次是T2DM占47.75%、高血压和高血脂症分别占47.35%和44.14%[1]。这些患者的肝功能和代谢指标情况表现为：约20%-30%的患者血清转氨酶升高[丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>40U/L]，超过60%的患者存在空腹血糖（FPG≥5.6mmol/L）和甘油三酯（TG≥1.7mmol/L）异常，糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7%的比例高达83.8%[1]。

“T2DM等代谢因素会加剧肝细胞损伤及肝纤维化进展，导致心血管事件和肝脏不良结局[1-11]。因此，临床亟需关注MAFLD患者肝纤维化的早期筛查与预防。”南月敏教授提醒道。

在RELIEF研究中，MAFLD整体人群中位肝纤维化指数（FIB-4 index）为1.22（IQR，0.83-1.85）[1]。依据FIB-4评估肝纤维化风险，45.7%的患者处于中-高风险（FIB-4≥1.3），提示显著纤维化和进展期纤维化；这一比例在合并T2DM或合并高血压的亚组患者中更高，分别为50.14%和52.91%，进展期纤维化（FIB-4>2.67）比例分别达17.79%和15.02%[1]。

南月敏教授强调了无创性检测指标，尤其是FIB-4在肝纤维化风险筛查及患者分层管理中的重要性：“APASL最新研究发现，FIB-4与CVD和肝脏不良事件的发生显著相关[11]。FIB-4每增加0.1个单位，CVD风险显著增加1.3%（HR=1.013；95% CI：1.006-1.02；P=0.0003）；每增加1个单位，CVD风险显著增加14%（HR=1.14；95% CI：1.06-1.22；P=0.0003）[12]。FIB-4由于其应用的简便性和经济性，适用于健康体检与临床诊疗，宜在肝病/非肝病专科及基层医院推广。”

合力攻关：在常规治疗基础上，MAFLD患者还需关注肝损伤的早期修复与逆转

关于MAFLD患者的治疗策略，南月敏教授讲道：“调整生活方式仍然是MAFLD管理的基石，但现有调查结果显示患者的依从性较低[13]。”在药物治疗方面，南月敏教授结合临床经验告诉我们：“由于MAFLD患者伴随肝细胞损伤及炎症和纤维化的发生发展，除了需要常规的降糖、降压、降脂等治疗外，针对肝损伤的药物治疗也不容忽视。肝损伤的早期修复对逆转MAFLD疾病进程至关重要[14]。所以临床可结合患者的糖脂代谢指标及肝功能检查情况，应用调节糖脂代谢药物的同时，在治疗方案中加入保肝类药物，以减轻及修复肝细胞损伤，从而逆转肝纤维化的进展。”

在RELIEF研究中，整体患者中，84.7%接受了降糖药物治疗，其中最常用的降糖药物为二甲双胍（61.8%）；80.2%的患者接受了降压药物治疗；70.8%的患者接受了降脂药物治疗；27%的MAFLD患者接受了针对肝脏损伤的药物治疗，其中最常用的保肝药物为多烯磷脂酰胆碱胶囊（31.2%）[1]。

RELIEF研究进一步分析了多烯磷脂酰胆碱胶囊在MAFLD患者中对肝纤维化的疗效[15]。治疗6个月后可见，未应用保肝药物的对照组FIB-4指数较基线出现上升，而在常规治疗的基础上应用多烯磷脂酰胆碱（PPC）则可显著降低FIB-4指数（-0.12 vs. 0.11，P=0.034，图1），提示多烯磷脂酰胆碱可延迟MAFLD患者纤维化进展[15]。

图1 与对照组相比，PPC单独保肝治疗组显著降低FIB-4

此外，该研究还发现，治疗3个月后，相较于对照组，常规用药联合多烯磷脂酰胆碱可显著改善肝酶水平并降低血脂[15]。南月敏教授结合临床指南与治疗经验，建议FIB-4提示显著肝纤维化（≥F2）的MAFLD患者，启用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物的治疗，疗程可在1年以上[16]。

在RELIEF研究中，MAFLD患者主要应用的降糖药物为二甲双胍[1]。既往研究中，多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍不仅可以获得更佳的脂肪肝改善率，而且能进一步降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和空腹血糖（FPG）水平[17]。在MAFLD患者中，多烯磷脂酰胆碱联合吡格列酮较单独吡格列酮治疗组，显著降低肝纤维化血清标志物（HA、IV-C及LN）[18]。与胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽联合用药可增强抗氧化反应能力、缓解肝脏炎症及纤维化，提高整体临床疗效[19-21]。

追本溯源：线粒体膜磷脂稳态是逆转线粒体损伤，影响MAFLD疾病进程的关键

那么，MAFLD疾病进程中的关键致病环节是什么呢？安威教授从细胞生物学的角度切入，为我们介绍了线粒体在MAFLD病理进程中所起的重要作用。

“线粒体功能障碍贯穿MAFLD的全过程[22]。MAFLD的疾病进程犹如接力赛，从第一棒脂毒性损伤加剧，到第二棒诱发炎症，至第三棒活化肝星状细胞形成纤维化，线粒体损伤均在其中起主导作用。而线粒体损伤伴随线粒体相关膜（MAM）的损伤[23]。MAM完整性和通透性的丧失可导致MAFLD和T2DM等代谢相关疾病。”安威教授讲道，“线粒体膜磷脂稳态与线粒体的结构、线粒体动力学、线粒体蛋白质转运、细胞凋亡等多种生物学功能密切相关。”

多烯磷脂酰胆碱分子中富含多不饱和脂肪酸，可增加磷脂酰胆碱（PC）/磷脂酰乙醇胺（PE）比值[24]，修复受损的膜结构，改善膜流动性及膜蛋白功能，有效减轻氧化应激和炎症，促进肝再生、抑制肝纤维化，在线粒体参与MAFLD的多个环节中发挥积极作用[25-29]。”

论坛最后，魏来教授进行了总结发言：“本次论坛中，专家们结合中国MAFLD患者中的大型真实世界研究——RELIEF研究与临床诊疗体会，进行了精彩纷呈的演讲。从基础到临床，详细讲解了线粒体参与MAFLD的病理生理学，以及MAFLD的疾病负担到诊治管理，为与会学者带来了一场精彩绝伦的学术盛宴。在未来，希望有更多的基础研究和临床研究发布，为MAFLD带来更优的治疗方案，为全球肝脏健康事业添砖加瓦。”

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专家简介

魏来 教授

清华大学附属北京清华长庚医院副院长、肝胆胰中心主任

专家简介

南月敏 教授

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任

专家简介

安威 教授

首都医科大学基础医学院细胞生物学系主任

“肝脏保护与再生调节”北京市重点实验室主任

参考文献：

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