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2021年，一款名为司美格鲁肽的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物被FDA批准用于长期控制肥胖、超重的成人患者体重，在针对肥胖患者的临床试验中，每周使用一次司美格鲁肽能使患者体重平均减少15%。而由于其对肥胖治疗领域的深远影响，GLP-1激动剂也被《科学》评为了2023年的年度科学突破。
▲已获FDA批准上市，或全球在研的GLP-1类减肥疗法概览，详细名单可参考文末列表（图片来源：药明康德内容团队，数据来自参考资料[3]）
其实在更早的时候，GLP-1受体激动剂已经批准用于治疗2型糖尿病。原理上来说，肠道中产生的激素GLP-1可以刺激胰岛素分泌，帮助降低、稳定血糖水平。而正是初期的临床试验数据显示，GLP-1受体激动剂可以让使用者体重减轻，这也促成了后来这一减肥“神药”的爆火。
不过，单一的GLP-1受体激动剂在不同人群中效果不一，科学家也正不断在GLP-1激动剂基础上寻找更多的减肥策略。在今日的《自然》杂志上，丹麦哥本哈根大学的研究者找到了一种全新方式，他们将GLP-1受体激动剂与另一类针对大脑NMDA受体的药物结合了起来，发挥出了双重减重的效果，这种组合药物形式可以使小鼠的体重减少更明显，并且也不会出现额外的副作用。
尽管GLP-1起源于肠道，但随着循环系统，它能够抵达大脑的脑干和下丘脑区域，然后作用于其中表达GLP-1受体的神经元，激活负责调节饮食行为、食欲的神经回路，减少个体的食物摄入量，这也是司美格鲁肽能帮助减轻体重的原因。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）
但除了GLP-1受体，大脑中的NMDA受体也表现出与食欲调节相关的作用。过往研究确认NMDA受体与神经递质谷氨酸结合，并且可以调节突触的可塑性，比如NMDA受体拮抗剂已经被用于治疗阿尔茨海默病和耐药型抑郁症。
同时，相关的动物实验发现NMDA受体拮抗剂（MK-801）可以使小鼠产生厌食、体重减轻，这与GLP-1的发现非常类似。然而，研究者在直接使用MK-801，不加选择性地阻断NMDA受体时，小鼠产生了严重的不良反应，比如高热、兴奋性运动。这让他们不得不放弃了单独使用MK-801。
而在继续追寻MK-801的可行性过程中，新研究的作者再次把目光放在了GLP-1受体激动剂上。他们通过化学方式将MK-801与GLP-1受体激动剂进行了偶联，构建出了新的GLP-1–MK-801分子，新分子不再普遍阻断所有细胞的NMDA受体，而是随着“导航”来到表达GLP-1受体的神经元中才会发挥作用，在进入神经元内部之前，MK-801都是失活的，因此会更精准地发挥作用。
▲GLP-1-MK-801可以帮助改善多种代谢指标（图片来源：参考资料[1]）
小鼠实验中，作者分别选择给饮食诱导肥胖小鼠注射GLP-1受体激动剂、MK-801或者GLP-1–MK-801。在14天的实验周期中，GLP-1–MK-801小鼠的食物摄入量显著要低于其他任何组的小鼠，这也给它们带来了最明显的体重减轻。在排除掉化学载体本身的影响后，作者发现GLP-1–MK-801使小鼠的体重减少了23.2%。
更加值得关注的是，GLP-1–MK-801可以比热量限制带来更强的体重减轻效果，这也暗示，即使不刻意控制饮食摄入，GLP-1–MK-801也能带来惊人的减重效果。此外，小鼠在使用GLP-1–MK-801之后，即使体型更小、吃得也更少，它们的热量代谢仍然与肥胖小鼠一样。这也解决了减肥中的一大难题，即大脑为了应对体重减轻，会降低身体代谢率，这也是减肥总是减不下去的原因，但有了GLP-1–MK-801，这也就不再是问题了。
研究者在文章中同样测试了GLP-1–MK-801的安全性问题，实验结果显示在小鼠并未表现出严重不良反应，让GLP-1–MK-801具备了进一步测试的潜力。
评论文章指出，新研究的小鼠使用GLP-1–MK-801的时间不超过2周，研究团队未来需要进行更长周期的观察来判断长时间下GLP-1–MK-801的表现和安全性，在更多的实验验证之后，我们或将有望见证一种更有效的减肥策略诞生。
▲GLP-1类减肥药物盘点（图片来源：药明康德内容团队，数据来自参考资料[3]）
参考资料：
[1] GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8
[2] Obesity drug rewires brain circuits for appetite. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01352-6
[3] The obesity pipeline was 'late breaking.' Here's what the R&D landscape looks like now. Retrieved March 20, 2024, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/late-breaking-obesity-glp-1-wegovy-zepbound-novo-lilly-pipeline-rd-landscape
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