儿童用药：从“缩小版”转向“适宜版”|儿童用药|制剂|剂型|药品说明书

儿童药品说明书缺少儿童用药信息，部分仅有“小儿酌减”等字样；儿童药品缺少适宜剂型或规格……“剂量靠猜、用药靠掰”是儿童用药长期存在的问题，也成为儿科医生和患儿家长不得不面对的难题。

“以片剂为例，药企把粉压成片，而我们为缩减剂量，又不得不把片碾成粉。”国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院主任药师王晓玲认为，理顺临床所需与药企生产的关系，不能由医生被动地见招拆招，也不能寄望于借助某一种技术创新，必须通过多学科多专业紧密合作、协同创新。基于这种理念，她率领医研企团队开展儿童用药研发综合技术体系建设与推广应用研究。该项目成果日前荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

用药错误风险是成人三倍

儿童不是成人的“缩小版”。“成人的用药数据不能准确预测儿童用药的最小有效剂量和最大耐受剂量。”王晓玲解释，儿科用药需要符合儿童的生理特征，需要考虑药物与儿童生长发育之间的关系；儿童用药的研发同样需要特殊的考量，需要分年龄段选择适宜的药物剂型与规格。简而言之，讲究的是“量体裁衣、斤斤计较”。

而现状是，儿童用药信息缺乏或不完善，导致儿科超说明书用药普遍；适宜剂型或规格缺乏，导致低龄儿童不得不用成人药品。北京儿童医院承担的课题研究显示，儿科临床用药至少45%的药品说明书缺乏儿童用法用量的介绍；2岁以下儿童适宜剂型对应的品种数不足30%；儿科住院药房口服固体制剂需手工拆分剂量的约占80%。

儿童用药短缺不只是我国所面临的问题，也是全球性课题。根据世界卫生组织数据，儿童中具有潜在危害的用药错误是成人的3倍，用药错误对儿童造成伤害的风险是成人的3倍。因此，早在2007年，世界卫生组织就发起“量身定制儿童药物”全球运动，强调“口味适宜、辅料安全”。此后，欧美国家通过立法强制并激励儿科药物研发。我国也在推动形成“政、产、学、研、医”联动的创新模式，力求向“临床需要什么，药企生产什么”转变。

“这样的转变，无法依靠某一种技术创新达成，而需重塑儿童用药研发技术体系，以临床需求为导向，打造覆盖数据基础、药学开发、临床评价、政策保障、辐射推广的儿童用药全产业链。”王晓玲说，在她与团队的探索过程中，政府主导发挥着关键作用。尤其在2014年以后，保障儿童用药相关文件密集出台，如《关于保障儿童用药的若干意见》《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》《关于进一步加强儿童临床用药管理工作的通知》等，成为加速实现儿科用药安全、有效、适宜、精准的政策保障。

儿童药品信息一键获取

儿童用药全产业链的首要一环是搭建儿童用药大数据平台。它为儿科药物研发、产业化、临床应用等各环节提供信息支撑，有助于解决各方难以获取儿童药品相关信息的痛点。

基于“十三五”重大新药创制科技重大专项课题“儿童用药品种及关键技术研发”，王晓玲课题组搭建的大数据平台包含中国儿童用药数据库、苦味数据库、儿科临床试验受试者生长发育跟踪数据库。其中，中国儿童用药数据库实时收录国内外儿童用药政策、儿童临床上市药品信息、国内外最新指南及专家共识等数据，并建立起儿童用药大数据知识图谱，国内外儿童用药差异得以量化呈现。

“历时5年之久，目前，中国儿童用药数据库收录数据已超35万条，凝聚着多方智慧和力量。”王晓玲说，建立并完善中国儿童用药数据库是一项庞大且繁杂的工程，仅凭一家医院无法实现，目前主要依靠中国医药工业信息中心多年的数据积累和技术支持。

中国医药工业信息中心相关负责人介绍，该中心在自身数据平台的基础上，为中国儿童用药数据库量身设计了全景框架，在获得相关部委和专家认可后，针对不同数据源，开始了全天24小时的采集、处理和审核，并确保数据的及时、准确和数据库的稳定运营。同时，数据库也与药品生产企业对接获取药品说明书，与儿科医疗机构合作获取临床用药数据等。

“我曾建议中国食品药品检定研究院把儿童用药辅料数据库也交由中国医药工业信息中心建立。如今，这项建议已被采纳。儿童用药辅料数据库建成后，两个数据库相关联，就能真正形成数据闭环。”王晓玲告诉记者，现在若想了解某种药物在国内外的研发现状，登录数据库后，仅需几步操作，相关研发信息就可一键生成，其中包括该药物的国内首次获批时间、生产企业，国内外不同平台机构已披露的临床试验信息，以及国内外上市情况等。

截至2023年年底，中国儿童用药数据库累计访问次数近50万次，注册用户超1700个，注册用户所属单位超1000家。

在为科研课题、政府决策提供依据的同时，中国儿童用药数据库也正以更具说服力的方式，客观反映儿童用药的现实困境。来自该数据库的一组数据显示，截至2023年12月31日，我国已批准上市的儿童专用药数量为1049个（按品规计），仅占我国已批准上市药品总数的3.2%；已批准上市的成人儿童共用药数量为4042个（按品规计），约占我国已批准上市药品总数的12.4%。“更新和维护数据库的过程，也在不断提示我们缓解儿童用药短缺的紧迫性。”王晓玲说。

“适宜”下一步是“精准”

儿童用药大数据平台将如何具体指导药物研发？以苦味数据库为例，针对儿童口服药品口感不佳的痛点，中国医药工业信息中心在设计开发该数据模块时，集化合物苦味查询和预测功能于一体，使其能够在早期药物研发阶段为研发机构提供适口性相关信息，从而提高儿童服药依从性。

“根据构效关系，从化学结构就能推测药物的苦味程度。”团队相关负责人介绍，苦味数据库涵盖来自世界卫生组织儿童基本药物标准清单（2017版）、全国34家三级儿童专科医院药品目录和中国儿童用药数据库的444种药品，已知和预测苦味药品共计360种。

“需要注意的是，低龄儿童较难准确描述服药的真实感受。”团队相关负责人说，为此，团队采用电子舌仿生生理模型和人工智能面部表情分析技术相结合的方式，首创儿童用药适口性评价体系，并自主研发国产化面部表情分析软件系统，构建起更为完善的低龄儿童用药口感评价软硬件自研体系，进一步为药物研发提供临床依据。

当然，提高儿童服药依从性，不只是追求口味适宜那样简单。针对低龄儿童吞咽能力差的问题，王晓玲团队研制出一款儿童适宜新剂型——无水吞服颗粒。该颗粒采用创新辅料，在掩盖不良嗅味的同时，运用双通道灌装工艺，使其在进入胃中后，快速溶出释放、发挥疗效，有效解决儿童吞咽困难。

“适宜”的下一步是“精准”。王晓玲介绍，低龄儿童个性化用药需求高，团队正尝试将3D打印制剂关键技术应用于儿童用药研发，通过数字化设计及打印参数的调节，实现个体化剂量、个性化外观、精准化释放和灵活药物组合。“药片变成小而精巧的‘动物饼干’，孩子们会更容易接受。”王晓玲说。

尽管已取得较为显著的阶段性成效，但王晓玲直言，儿童用药短缺的现状并未得到根本性改善。一方面，不同疾病领域面临不同的用药问题与需求；另一方面，儿童用药研发与转化面临供需信息获取难、符合儿童病生理特征的制剂研发难、特殊人群临床试验实施难、鼓励研发收效难、“孤军奋战”成果转化难“五大难”。

2023年12月，“十四五”国家重点研发计划“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项2023年度项目评审结果公布。北京儿童医院牵头，联合9家单位申报的《儿童用药改良与临床评价关键技术研究》项目正式获批立项。“下一步的方向很明确，就是聚焦儿童用药科技前沿和临床重大需求，提升我国儿童用药研发水平和应用能力，实现规范化诊疗、差异化研发、精准化应用。”王晓玲说。