打开网易新闻 查看精彩图片

众所周知，转移性结直肠癌（mCRC）属于晚期肿瘤，治疗棘手，预后极差，患者的5年生存率仅14%1，临床治疗上存在巨大且未满足的需求。中国FRESCO和全球FRESCO-2两项大型III期临床研究已经一致性地验证了分子靶向药物呋喹替尼治疗mCRC的有效性和安全性2,3，有鉴于此，呋喹替尼陆续获得中国药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市应用。与新药注册时随机对照试验（RCT）及其十分严格的入组标准不同，真实世界研究（RWS）更加贴合临床实际，可以进一步获得药物获益-风险的可靠证据。近日，一项旨在评价呋喹替尼在中国真实世界临床实践中安全性的大样本RWS研究结果全文刊登于国际知名学术期刊《The Oncologist》（《肿瘤学家》杂志），为呋喹替尼提供了上巿后应用和高级别的循证医学证据。借此契机，医脉通特邀采访该研究论文的主要作者之一暨著名的临床肿瘤学家——中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授，简要解读该项研究的结果数据及其重要意义。

医脉通：从FRESCO研究发展到FRESCO-2研究，结直肠癌的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也经历了“从无到有”、“从有到优”的过程。您既是消化系统肿瘤专家，也是FRESCO研究的牵头组织者，本次呋喹替尼RWS研究结果能够刊登于《The Oncologist》，学术影响广泛，您有哪些感想？

打开网易新闻 查看精彩图片

秦叔逵教授

中国药科大学附属南京天印山医院

秦叔逵教授：呋喹替尼是我国民族药企自主研发的小分子口服TKI，具有高度的激酶选择性和靶点亲合力，可以选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1/2/3，实现更低的脱靶毒性、更高的耐受性以及对主要靶点稳定而全面的覆盖。正是基于中国多中心III期研究FRESCO优良的结果数据，2018年呋喹替尼获得了NMPA正式批准上市，单药用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。2023和2024年，呋喹替尼再次凭借着国际多中心III期研究FRESCO-2中的出色表现，同时结合FRESCO研究，获得了FDA的批准，成功“出海”上市，成为美国首个获批用经治mCRC的针对全部三种VEGF受体激酶的高选择性TKI。此外，呋喹替尼获得欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）积极意见支持其用于治疗经治的转移性结直肠癌。据悉和黄医药也已经向日本厚生劳动省提交了呋喹替尼新药上市申请，获得受理，可喜可贺。随着呋喹替尼走向国际，必将在全球范围内使广大mCRC患者受益，并且更多地走进临床研究者的视野之中。

回顾过往，FRESCO研究的成功和高质量，为呋喹替尼在mCRC治疗领域的深耕细作奠定了重要基础，而后来的FRESCO-2研究完美验证，促进呋喹替尼走向国际。细看今朝，在中国开展的上市后的RWS研究又为呋喹替尼的临床应用凭添了充分的新证。此前，呋喹替尼已作为国内mCRC患者三线治疗的标准方案，后来又成为全球范围内mCRC治疗的重要选择，而此次RWS贯通了注册研究与临床实践的“壁垒”，为呋喹替尼的广泛应用提供了非常重要的依据。对此，我们中国硏究协作团队感到非常自豪和欣慰，期望呋喹替尼能够使得更多国内、国际的mCRC患者从治疗中获益。

医脉通：2022年全球癌症数据统计，结直肠癌新发病例192.6万例，死亡病例90.4万例4，形势依然严峻，其中，多数结直肠癌患者在确诊时已达中晚期，经历一线、二线治疗失败进展的患者，需要后线治疗。请您谈下当前晚期结直肠癌领域的后线治疗现状，还存在哪些痛点和难点？

打开网易新闻 查看精彩图片

秦叔逵教授

中国药科大学附属南京天印山医院

CRC作为全球发病率第三，死亡率第二的恶性肿瘤4，患者人群基数很大，且确诊时常为中晚期。然而，随着医学水平的不断进步，针对mCRC患者后线治疗的临床研究及其相关药物逐渐增多，包括分子靶向治疗、化疗和免疫检查点抑制剂治疗等。经过多线治疗的mCRC患者体质较弱，往往难以耐受强烈化疗，其中可以采用免疫治疗的微卫星高度不稳定（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）型的患者较少，仅占mCRC病例的5%左右5，患者亟需更多的、有效的治疗药物及选择。

另外，如今“以患者为中心”、“重视生存质量，带瘤生存”的治疗理念已经深入人心，安全性已经成为选择治疗方案时的重要考量因素，即在延长生存的同时，需要关注患者的意愿，特别是能否依从和耐受高强度的治疗。通常情况下，对于mCRC患者而言，采用一线治疗时患者比较容易耐受，依从性也较好，但是随着治疗的“线数”增加，患者的体力状态下降，能够耐受强烈治疗者不断减少，依从性变差，疗效和预后也相应更差。因此，在后线治疗时，必须充分认识这一情况，设法选择既有效也能保障患者安全性的药物，尽可能地让患者愿意长时间地接受有关治疗，以增加获益机率，显著改善生活质量并且延长带瘤生存时间。

医脉通：肿瘤药物治疗的安全性已成为与有效性同等重要的考量因素，在这项评估呋喹替尼安全性的IV期真实世界研究中，实际数据如何，请您分享。

打开网易新闻 查看精彩图片

秦叔逵教授

中国药科大学附属南京天印山医院

本项研究是第一个全面评估呋喹替尼在真实世界临床实践中安全性以及有效性的大样本、全国多中心的RWS研究，是由上海高博肿瘤医院的李进教授与本人共同牵头，担任Co-Leading PI，纳入既往接受过呋喹替尼治疗的晚期CRC患者以及其他实体瘤患者。结果显示：来自96家研究中心的3005例患者进入了安全性分析集（SS)。其中，共有1923例患者（64.0%）的呋喹替尼初始剂量为足剂量（5 mg/d），其中位相对剂量强度为85.3%。有626例患者（20.8%）报告了导致剂量调整的治疗期间出现的不良事件（TEAE），仅469例患者（15.6%）发生了导致治疗中止的TEAE。最常见的≥3级TEAE为高血压（6.6%）、手足综合征（2.2%）和外周血象血小板计数降低（1.0%）。总体而言，与呋喹替尼相关的不良反应是可以预期、可以控制、可以管理和可以逆转的。这项RWS研究与FRESCO和FRESCO-2两项RCT研究中观察到的呋喹替尼安全性特征基本一致，且TEAE的发生率在数值上低于同类的VEGFR抑制剂或TKI，并未发现新的或显著不同的安全性信号。这一全国近百家多中心、逾3000例的大样本研究，充分验证了呋喹替尼在中国真实世界临床实践中具有良好的安全性和耐受性。

另外，本次研究中还观察了部分年龄较大（≥65岁）、体力状态较差（ECOG PS≥2）、CRC之外的其他晚期实体瘤患者，并且根据呋喹替尼单药、联合治疗、不同初始剂量进行分层分组，在各亚组中评估治疗安全性，这更加贴近我国临床实践中的患者特征和治疗情况。结果发现，按照年龄、原发肿瘤类型、呋喹替尼单药治疗或联合治疗划分的亚组间AE发生率基本相似；按照呋喹替尼初始剂量划分的各亚组中，≥3级和严重TEAE及治疗相关不良事件（TRAE）的发生率也相似。

在临床实践中，晚期CRC患者的临床表现和疾病特征往往复杂多样，医患双方的治疗选择也常常因人而异，并不一定局限于呋喹替尼单药应用，可能采取呋喹替尼联合化疗、联合免疫药物等方案，这就有叠加毒性的风险，因此，在进行本项研究的亚组探索性分析时，特别注意区别分析了呋喹替尼单药与含呋喹替尼的联合治疗的安全性。结果显示，呋喹替尼单药或联合治疗并未影响其初始剂量的选择或AE、剂量调整和治疗中止的发生率。另外，亚组分析表明，呋喹替尼在不同实体瘤治疗中的AE发生率也相似。目前，呋喹替尼与化疗、免疫检查点抑制剂的联合方案也已经在多种实体瘤领域（比如胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌等）开展了一系列临床研究，初步展现了令人可喜的效果，值得重视和深入进行，呋喹替尼的适应证有望进一步探索和扩大。

医脉通：从国内III期RCT研究到国际的III期RCT研究，再到大型RWS研究，您认为呋喹替尼的相关数据在mCRC治疗领域有何意义？您对中国原研创新药物呋喹替尼的应用前景有何期待？

打开网易新闻 查看精彩图片

秦叔逵教授

中国药科大学附属南京天印山医院

由于RCT的试验条件受到了严格的控制，基于RCT研究的安全性特征往往无法代表整个疾病人群，外推应用时可能困难重重，因此，需要通过RWS及其证据来验证RCT研究的结果，了解能够在多大程度上顺利转化，指导常规的临床实践。上述呋喹替尼RWS研究结果与FRESCO和FRESCO-2两项RCT研究中观察到安全性特征基本一致，的确为呋喹替尼的推广应用提供了可靠的依据和重要参考。

综上所述，以上一系列研究不断扩充着呋喹替尼的循证医学证据。由此可以说，呋喹替尼是研究数据比较全面的用于治疗mCRC的TKI类优选药物，有望为患者带来生存时间和生活质量的双重获益，真正助力mCRC患者“活得更长、活得更好”。呋喹替尼在这些研究中的优异表现，不仅夯实了该药在mCRC三线及以上治疗中的标准地位，也为如今和未来在其他肿瘤治疗领域的探索打下了坚实的基础。

近年来，在党和政府的大力支持和鼓励帮助下，我国医药学界致力于建设“健康中国”，抗肿瘤事业蓬勃发展，有关创新药的研发不断进步、硕果累累。如今，以呋喹替尼为代表的原研药能够走出国门，国内国际研究都获得了预期的阳性结局，并且在美国能够成功上市，充分体现民族药企、中国专家和创新产品的硬实力。已知呋喹替尼相关的多项临床研究正在持续探索之中，方兴未艾、如火如荼，可以期待未来能够获得更多的、更好的研究成果，造福我国和全世界的肿瘤患者。

专家简介

打开网易新闻 查看精彩图片

秦叔逵 教授

  • 中国药科大学附属南京天印山医院院长 主任医师

  • 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

  • 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授 博士生导师

  • 从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会诊专家

  • 兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事

  • 国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

  • 北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长

  • 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

  • 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会 主任委员

  • 江苏省抗癌协会候任理事长等学术职务

参考文献：

1. Siegel RL, Wagle NS, Cercek A, et al. Colorectal cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 May-Jun;73(3):233-254.

2. Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

3. Dasari A,et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.

4. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

5. 张越,韩宇.微卫星高度不稳定或错配修复缺陷结直肠癌新辅助免疫治疗的探讨和展望[J].肿瘤学杂志,2023,29(08):661-664.

本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传。

关于呋喹替尼IV期研究

该研究是和黄医药发起的一项在96家研究中心开展的评价呋喹替尼胶囊在中国人群中使用安全性的上市后临床研究，旨在评价呋喹替尼胶囊上市后在中国人群（包括经治的晚期结直肠癌患者）中使用的安全性。该项研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索注册号NCT04005066查看。

编辑：Capps

审校：Robert

排版：KIKI

执行：Ryland

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。