第27届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会已经于2024年5月7日-11日在美国马里兰州巴尔的摩顺利举办。ASGCT是全球规模最大的基因和细胞治疗领域学术会议之一，聚焦前沿科学研究与技术创新，汇集了全球各地数以千计的专家、学者、工业界代表、投资人等。在2024 ASGCT年会上，瓴路药业通过口头报告形式展示了其自主研发的GPRC5D×BCMA双靶点CAR-T细胞疗法在临床前研究中针对多发性骨髓瘤（MM）的治疗潜力。同时，瓴路药业另一项自研成果——同种异体γδ-T平台，也在本届的ASGCT年会上进行了首次展示。

在国际权威舞台上分享自主研发的创新进展，对于瓴路药业来说，无疑是一个里程碑式的时刻。这标志着该公司正式转型到自主研发细胞治疗领域，并朝着“建立具有全方位研发能力的生物制药公司”的目标迈进了重大一步。对于细胞治疗行业而言，瓴路药业的转型和进展也为行业注入了新的活力，带来了更多可能性，未来也将共同推动行业发展。

近日瓴路药业的联合创始人兼首席执行官张晓雷（Ed Zhang）先生接受了媒体采访，为我们分享瓴路药业的战略布局以及对行业的真知灼见。

张晓雷先生本科毕业于南京大学，之后在美国西北大学凯洛格商学院获得工商管理硕士学位；作为高瓴资本风险创业合伙人在2020年共同创立了瓴路药业并自2021年起担任公司首席执行官，拥有20多年生物制药行业的专业经验。

聚焦复发患者，

自研双靶点CAR-T细胞疗法更具抗肿瘤潜力

近10年以来，针对多发性骨髓瘤（MM）已经涌现出多种创新治疗手段，包括单抗、双抗、ADC和CAR-T细胞疗法等，百花齐放令人鼓舞。不过，张晓雷先生提到：“MM至今仍是一种不可治愈的癌症，且容易复发。患者在经过治疗后能够存活很长一段时间，但仍会受到疾病复发的困扰。对于经过靶向BCMA的药物治疗后的患者而言，复发后再使用BCMA产品治疗，其效果会大打折扣，因此这个疾病领域仍存在较大的临床需求。”

耐药、免疫逃逸和肿瘤异质性等挑战，也促使业内在积极寻求针对多发性骨髓瘤（MM）新的治疗靶点。GPRC5D是G蛋白偶联受体C家族中的孤儿受体，在MM细胞中特异性高表达，而在其他组织中表达有限，是针对MM的一个新的潜力靶点。瓴路药业为解决MM疾病当下遇到挑战，并为BCMA耐药患者提供更加持久的治疗，自主开发了一款GPRC5D×BCMA双靶点CAR-T细胞疗法，利用了具有天然缺失轻链的VHH抗体，在保证对GPRC5D和BCMA具有高度特异性的同时，也具有较人源抗体更为小巧，高稳定性，和低非特异性CAR激活的优势。

目前，业内布局GPRC5D×BCMA双靶点CAR-T细胞疗法的企业比较少，相较于使用传统的单链抗体（scFv）的同类候选产品而言，瓴路药业在CAR设计之初就采用了差异化创新。

此次发布的临床前研究表明，基于VHH的GPRC5D×BCMA双特异性CAR-T细胞疗法，能够有效且持久地抑制体内外肿瘤生长，在多轮肿瘤再激发试验中都能有效控制肿瘤细胞的生长，并且在抗原刺激下能够产生高水平的GM-CSF、颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α。在抗原逃逸模型中，双靶点CAR-T细胞有效地抑制了仅表达GPRC5D或BCMA抗原的细胞的生长，且不攻击双阴性细胞。在小鼠模型中，双靶点CAR-T细胞显示出高效持久的肿瘤生长抑制作用，并且能够有效抑制BCMA基因丢失导致的抗原逃逸，提升了小鼠的存活率。整体而言，GPRC5D×BCMA双靶点CAR-T已经在临床前研究中显示出了对于BCMA耐药的MM患者的治疗潜力。

GPRC5D×BCMA双特性CAR的体外以及体内抗肿瘤活性的数据（图源：参考资料1）

据张晓雷先生介绍，瓴路药业已经在推动GPRC5D×BCMA双靶点CAR-T细胞疗法的IIT研究，预计将在今年年底启动。同时，得益于VHH抗体设计的优势，双靶点CAR转导比较顺利，该候选产品的商业化生产工艺优化也在稳定进行。

进军自免蓝海，

创新通用型γδ-T技术平台助力提升患者可及性

自体细胞治疗和通用型细胞疗法“双驱动”是瓴路药业的战略布局，张晓雷先生表示：“瓴路药业希望更多患者能够从细胞疗法中受益，通过对不同T细胞亚群的功能进行综合分析，我们开发了通用型γδ-T细胞治疗技术平台。”

不同于常见的αβ-T细胞，γδ-T细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制，不会引起移植物抗宿主病。其可以通过细胞表面的NK细胞受体，ADCC效应及其分泌的细胞因子等方式直接杀伤肿瘤，也可以激活其他免疫细胞来实现对肿瘤的间接杀伤，颇具优势。其特点介于αβ-T细胞和NK细胞之间，在肿瘤治疗中有较大的应用潜力。

根据已经公布的大会摘要显示，瓴路药业自主开发的高效γδ-T细胞扩增方案能够在3周的培养期间，实现高达>100万倍的细胞扩增，且没有明显的衰竭或细胞毒性受损的迹象，生成的有效的Vδ2-T细胞和一个独特的Vδ1-T细胞子集，能够高表达CD107、颗粒酶B、IFN-γ和IL-2。同时，研究人员证明了CARγδ-T细胞可以有效地控制肿瘤细胞在NSG小鼠模型中的肿瘤生长。

同时包含CAR-γδ2和-γδ1的CAR-γδT，在30天的连续实验中，表现出对肿瘤细胞的强大杀伤效果（图源：参考资料2）

“尽管γδ-T细胞疗法有潜力用于肿瘤治疗，且已有数据初步证明了其疗效和安全性，但当下γδ-T细胞疗法仍面临着比较大的问题——在体内扩增能力有限以及存活时间较短，这对于肿瘤治疗来说是一个挑战，需要逐步去解决。不过，这个特点应用于自身免疫性疾病中，可能是一个优势。”张晓雷先生表示，“假设γδ-T细胞在进入体内后，快速把B细胞清除干净，然后再从体内消失，能够避免因CAR-T长期存在而带来的可能攻击正常组织/器官的风险，也降低了患者感染和其他并发症的风险。”

“因此，瓴路药业自主开发的独特的、可扩展的异体γδ-T平台会更加聚焦在自身免疫性疾病领域”，张晓雷先生强调：“我们希望能够最大程度惠及患者，不仅仅是晚期的患者，更包括病情发展到中期的患者。同种异体技术平台能够让我们的生产成本更低。同时，我们希望所开发的同种异体细胞疗法可以支持多次治疗，提升可负担性，让细胞疗法逐渐成为更‘常规化’的治疗选择。”

全球视野谋篇布局，软硬兼修一路生花

GPRC5D×BCMA双靶点CAR-T细胞疗法和同种异体γδ-T平台的亮相，标志着瓴路药业正式转型到自主研发细胞治疗领域的同时，也是公司近年来坚持自主研发所积累的结果。在未来发展中，瓴路药业将会集中资源，更快更好地推进有竞争力的产品和技术平台的开发。据张晓雷先生介绍，瓴路药业也将会寻求海外合作伙伴，积极参与全球细胞治疗领域的竞争和合作，共同推动细胞治疗领域的发展。

滴水穿石，非一日之功。

瓴路药业早在2022年就建成了普适型细胞治疗产品转化生产平台并投入运营。该厂房设计和生产调控理念比较创新，可支持多种品类细胞药品同时或共线生产，有效地提高厂房利用率、降低生产成本、从而大大提高产品可及性，更好实现惠及广大患者。而这一GMP生产平台也为瓴路药业创新细胞治疗产品的研发和生产提供了“硬性”支撑，也是瓴路药业为转型所做的硬实力积累。在自主研发软实力和CMP厂房硬实力兼修之下，期待瓴路药业谱写其在细胞治疗领域的新篇章！

参考资料：

[1]ASGCT大会（https://annualmeeting.asgct.org/abstracts/abstract-details?abstractId=60082）

[2]ASGCT大会（https://annualmeeting.asgct.org/abstracts/abstract-details?abstractId=98280）

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