引言：经过数十年的发展，小核酸药物的药物设计和递送技术日渐成熟，历经概念验证到人体验证，适应症从罕见病逐步拓展到常见病，多家生物制药公司正在大力投资 RNAi 疗法，以保持在创新药物领域的立足点。从2024年Q1的财报来看，小核酸在整个CGT板块上市了13款产品，占CGT上市产品约50%；销售额总和为11.01亿美金，占整个CGT板块销售总额的43%。2023年，全球RNAi药物递送市场规模估值为$84.1B，预计到2032年市场规模将达到$410.3B，复合年增长率为18.17%。

图注：2024年Q1 CGT产品 销售情况

小核酸药物的药物形式主要有：小干扰RNAsiRNA、反义寡核苷酸ASO、微小RNA microRNA或miRNA、Aptamer和CpG寡核苷酸。

之前这个领域了解的相对较少，今天这篇就从梳理RNAi的主要玩家们切入，同时把这些主要玩家的管线简要梳理了下，从行业宏观的视角来与大家分享下这个领域的情况，希望对大家有帮助。

这个领域的玩家主要分为三类，第一类是小核酸的中流砥柱们，他们是小核酸药物的主要玩家（Arrowhead、Alnylam、Ionis、Sarepta等），左手自有技术平台核心专利，右手多项 MNC BD交易，两条腿走路比较稳；第二类是通过BD合作和自研布局的MNC公司们，它们对市场的感知是非常灵敏的，因此他们擅长买卖资产，BD交易多为自身研发的补充（罗氏、诺华、Amgen、武田、Amgen等）。

1、Arrowhead Pharmaceuticals

研发支出： $353.18M（2023年）

成立年份：1989

员工总数：525

总部：美国加利福尼亚州

Arrowhead Pharmaceuticals 是一家“说来话长”的全球生物制药公司，经历过你所能想象到的Biotech能遇到的情况（裁员、关管线、濒临退市，重组）致力于开发、生产和商业化 RNA 产品。该公司专注于心脏代谢、肺部疾病、肝脏、CNS领域。公司有独立知识产权的TRiMTM，这个模块化的递送系统。结构简单，能够靶向多种细胞类型， Go where disease is。

目前 Arrowhead共有 16条管线，其中有三条管线进入临床III期阶段。ARO-APOC3正在被开发用于治疗家族性高乳糜微粒血症，这类患者甘油三酯严重升高（通常超过2000mg/dL），可能导致致命的急性胰腺炎。olpasiran（AMG 890、ARO-LPA）脂蛋白(a)或Lp(a)升高普遍被认为是心血管疾病，包括冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风的危险因素。olpasiran旨在通过靶向Lp(a)基因转录的mRNA来减少Lp(a)的产生。安进已于2016年9月获得了该产品全球独家许可权益。目前已进展至II期临床阶段。ARO-AAT正在被开发用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的肝病，AATD是一种严重损害受累个体肝脏和肺的罕见遗传疾病。ARO-AAT旨在沉默突变型α-1抗胰蛋白酶(Z-AAT)蛋白的肝脏生成，减少炎性Z-AAT蛋白的产生，阻止肝病的进展并可能使其再生和修复。ARO-AAT旨在沉默Z-AAT mRNA的表达，从而减少Z-AAT蛋白的合成。2020年10月，Arrowhead于2020年10月与武田达成共同开发ARO-AAT的协议。

3. Alnylam Pharmaceuticals

研发支出：$1B（2023）

成立年份：2002

员工总数：2100

总部：美国马萨诸塞州

Anlylam 是提起小核酸绕不过去的传奇，是一家美国生物制药公司，致力于发现、开发 RNAi 疗法并将其商业化。目前，Alnylam 拥有五个获批产品：Onpattro、Amvuttra、Givlaari、Oxlumo 和 Leqvio（与诺华合作）。2023 年，Alnylam 通过合作和 RNA 产品创造了 $1.82B 的收入。Alnylam 目前正在与罗氏 (Roche)、再生元制药 (Regeneron Pharmaceuticals) 和诺华 (Novartis) 合作。该公司有15种RNA候选药物正在开发中。

3、Ionis

研发支出：$1.13B

成立年份：1989

员工总数：927

总部：美国加利福尼亚州

Ionis 是一家总部位于美国的生物制药公司，专注于心血管、代谢、严重和罕见疾病，包括神经系统疾病和癌症。Spinraza (Nusinersen)、Tegsedi (Inotersen) 和 Waylivra (Volanesorsen) 是三种获得批准的产品。Ionis RNA 候选药物包括 Zilganersen、ION541 和 Pelacarsen。该公司目前与 Biogen 合作开发 ION541，与 Novartis AG 合作开发 Pelacarsen RNAi 药物。2023年，Ionis与大冢签订了一项许可协议，根据该协议，大冢获得在欧洲将用于治疗遗传性血管水肿（HAE）的donidalorsen商业化的所有专有权。

4. SareptaTherapeutics

研发支出：2023年8.773 亿美元

成立年份：1980

员工总数：1314

总部：美国马萨诸塞州

Sarepta 是一家全球生物制药公司，致力于开发治疗罕见疾病的精准基因药物。该公司专注于杜氏肌营养不良症 (DMD)、肢带型肌营养不良症 (LGMD)、腓骨肌萎缩症 (CMT) 和中枢神经系统相关疾病。Sarepta 通过三个平台开发药物：基因治疗、RNA 技术和基因编辑。SRP-5051（vesleteplirsen）是 Sarepta 唯一的候选产品，正在评估其治疗杜氏肌营养不良症的效果，并且正在通过不同技术针对各种适应症开发多种产品。2023 年，Quest 和 Sarepta Therapeutics 扩大了合作，进一步开发用于 Sarepta 基因疗法的 AAV 伴随诊断 (CDx)。

5、MNC的小核酸布局

5.1 诺华

诺华在小核酸领域的布局由来已久，而心血管领域一直是诺华的优势领域，因此siRNA + ASO是诺华巩固其护城河的关键手段，2023 年，诺华通过与 Alnylam Pharmaceuticals 合作开发的唯一获得 RNA 批准的产品 Leqvio 总共产生了 0.36B 美元的收入。

5.2 GSK

葛兰素史克致力于研究和开发传染病、艾滋病毒、免疫学、呼吸道疾病和癌症的治疗方法；2023年，Arrowhead＆GSK与杨森制药公司签订了独家协议，将进一步开发和商业化JNJ-3989的全球独家权利转让给GSK。该公司还有六种候选药物正在酝酿之中，即GSK4532990、GSK4382276、GSK4396687和GSK5637608等。

5.3 礼来

礼来公司是一家美国制药公司，专注于骨关节疾病、癌症、心血管疾病、糖尿病、内分泌疾病、免疫学、神经退行性疾病、神经科学和疼痛管理；ProQR 和礼来公司扩大了许可和合作伙伴关系，以使用 ProQR 专有的 Axiomer RNA 编辑平台发现、开发和商业化新型基因疗法。礼来 RNA 候选药物包括五种药物 Solbinsiran、Lepodisiran、APOC3 SiRNA、PNPLA3 siRNA、SCAP siRNA。

5.4 Biogen

Biogen， 主要关注神经系统疾病，Biogen 与 Ionis Pharmaceuticals 合作开发多种小核酸药物。

5.5 Regeneron

Regeneron Pharmaceuticals， 与 Alnylam Pharmaceuticals 合作开发 ALN-PNP、ALN-APP 和 ALN-HSD，主要适应症为罕见病和神经系统相关疾病。

5.6 安进

安进专注于心血管疾病、肿瘤学、骨骼健康、神经科学、肾脏病学和炎症。安进公司的 Olpasiran目前正在 Phase-III 中评估其治疗 ASCVD 的效果。

5.7 武田

武田专注于五个关键业务领域，包括胃肠道、罕见疾病、PDT免疫学、肿瘤学和神经科学。Fazirsiran (P-III) 是唯一与 Arrowhead 合作开发的 RNAi 产品，用于治疗与 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症相关的肝病 (AATD-LD)。

5.8 赛诺菲

赛诺菲是一家全球性的法国制药和医疗保健公司，致力于研究、开发、制造和销售免疫学和炎症、神经病学、肿瘤学、罕见血液疾病、罕见疾病和疫苗领域的药品；Fitusiran (SAR439774) 是 P-III 中唯一用于治疗 A 型或 B 型血友病的 siRNA 疗法，计划于 2024 年向美国 FDA 提交申请。