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作者 | 周锦童
运营编辑 | 王一晴
从古至今，人类都在热衷于追求长生不老，然而通过时间的沉淀和科学的校验，人类慢慢意识到永生是不可能实现的，衰老也是不可逆转的，于是延缓衰老又成为科学领域不断追求和探索的新目标。
近期，《Nature》官网发文揭示了对抗衰老的三大技术，文章指出，从肝脏到大脑，“僵尸”细胞会潜伏在我们全身，这些衰老细胞不再像从前那样运作和分裂，但它们却可以抵抗死亡，并喷射出一种有害的生物信号，这种生物信号会降低认知能力，削弱免疫系统，最糟糕的是它们的数量也会随着年龄的增长而变多。
那么何为衰老细胞？
衰老细胞的累积与多种疾病有关吗？
1961年，美国生物学家伦纳德・海夫利克和保罗·穆尔黑德首次提出衰老细胞这一概念，他们推翻了此前占据主导地位的 “永生细胞” 言论，并提出只有癌细胞才可以实现“永生”。
他们发现细胞可能需要数周时间才会衰老，但尚未发现这个过程在体内需要多少时间，衰老细胞能持续多久，以及什么类型的细胞可以衰老。
此外，除了达到细胞分裂的极限外，细胞衰老还可能由其他因素引起，比如身体损伤、营养不良或由紫外线引起的DNA损伤等因素。
众所周知，细胞死亡的程序，称为细胞凋亡，但研究人员最终发现，衰老细胞可以避免凋亡，这样它们就可以释放出强有力的炎症信号——包括细胞因子白细胞介素-6和干扰素-γ——从而促使免疫系统清除受损的细胞，这可以为受损组织的再生和修复腾出空间。
免疫系统随着年龄的增长会逐渐减弱，从而导致衰老细胞的积累，而衰老细胞累积过多会引发过度的炎症，研究人员发现，衰老细胞的积累会引发与年龄相关的许多炎症和疾病，包括骨质疏松症、糖尿病、心脏病、肾病和阿尔茨海默症等。
因此，对于这一领域的科学家们来说，他们的研究逐渐从“理解这些细胞在做什么”转向了“如何杀死它们”。
开发新分子药物阻止衰老细胞对抗死亡
文章指出，抗衰老的一个关键策略就是开发出阻止衰老细胞抵抗凋亡的药物，因为这些细胞会通过产生抗死亡蛋白而存活，所以需要用药物阻止这些细胞对抗死亡，让它们慢慢凋亡。
据悉，联合生物技术公司设计了一种名为foseltuoclax的药物，它可以阻断BCL-xL，BCL-xL是一种关键的抗死亡蛋白，在衰老细胞中含量非常高。
研究人员发现，糖尿病小鼠视网膜中的衰老细胞比健康小鼠多，于是他们预测，眼睛的血管中有可能存在衰老细胞从而引发视力下降，于是他们将药物注射到糖尿病小鼠的眼睛中，抗衰老药物会杀死视网膜血管中的衰老细胞，而不杀死健康细胞。
研究发现，这种药物降低了约50%糖尿病小鼠视网膜血管的感染率，此外，与对照组相比，被治疗组的小鼠在视力测试中表现的更好。
接下来，研究人员将实验转向了人类，在一项Ⅱ期试验中，研究人员向大约30人的眼睛中注射了抗衰老药物，11个月后，与接受安慰剂治疗的参与者相比，接受抗衰老类药物治疗的患者在视力表上平均能多读出5.6个字母。
据了解，这种视力减退的疾病被称为糖尿病性黄斑水肿，是由高血糖引起的脆弱血管渗漏，眼部疾病是全球失明的主要原因，影响了约2700万成年人，特别是老年人，而大约有一半的患者从标准治疗中获益甚微。
研究人员指出，“在未来五年内，我们可能会看到医院提供这种治疗糖尿病性黄斑水肿的方法。”据悉，一些科学家正在测试已经存在的药物，而不是从零开始制造衰老药物。
其中包括在美国被批准作为癌症疗法的达沙替尼、植物衍生物槲皮素和漆黄素。基于啮齿动物的实验显示，槲皮素和漆黄素能清除衰老细胞并减少炎症，促进大脑健康，能降低患老年疾病的风险。
此外，美国维克森林大学医学院团队去年在早期阿尔茨海默病患者中，就开展了基于上述组合的安全试验，从而证实了这些药物的安全性。
工程化免疫细胞疗法可对抗衰老
但安全性还需评估
除此之外，免疫系统对杀死体内的衰老细胞也有所帮助。所以一些研究人员转而研究嵌合抗原受体（CAR）T细胞，它们可以根据特定细胞表面显示的分子来进靶向瞄准并杀死特定细胞，car-t细胞疗法目前已被批准作为血癌的治疗方法。
据悉，今年早些时候，纽约冷泉港实验室的细胞生物学家Corina Amor和团队在老年小鼠的肝脏、脂肪组织和胰腺中的衰老细胞中发现了一种名为uPAR的蛋白质标记物，随后研究人员制造出了一种新的CAR-T细胞，旨在杀死携带uPAR标记的衰老细胞，并将其注入到老年小鼠的血液中。
他们发现，接受这种细胞疗法的老年小鼠，肝脏、胰腺和脂肪细胞的衰老比例有所下降，奔跑速度更快，还可以恢复老年小鼠的肠道活力，而在年轻小鼠中，CAR-T细胞进行了与年龄相关的血糖调节并阻止运动能力的下降。不过，Amor指出，还需要进一步的研究来评估这种治疗的安全性。
此外，位于美国旧金山的Decidious Therapeutics公司也在开发应对衰老细胞的免疫疗法，但CAR-T细胞疗法成本较高，所以他们寄希望于一种更便宜的方法：利用自然杀伤T细胞这种免疫细胞进行治疗。
目前，他们已经开发出一系列药物，可与自然杀伤T细胞结合并增强其能力，以治疗糖尿病和肺病等，今年晚些时候他们也将在狗和非人类灵长类动物身上进行安全测试，临床试验也将在未来两年内开始。
基因疗法可杀死衰老细胞
但蛋白标记还存在局限性
目前，其他研究团队也正在使用基因疗法来杀死衰老细胞。在这种方法中，研究人员将一种编码为caspase-9的基因包装到充满病毒蛋白的脂肪胶囊中，他们通过小鼠和猴子的实验发现，这种胶囊可以将该基因传递到肺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏的细胞中去。
据悉，华盛顿州西雅图Oisín生物技术公司正在开发这种基因疗法。首席执行官 Matthew Scholz表示，该基因只在具有高水平p16和p53两种蛋白之一的衰老细胞中被激活，并不会在健康细胞中激活，而且只有在动物服用极低剂量的雷帕霉素后，才会导致细胞死亡。
研究人员发现，在四个月的时间里，每月一次的治疗可以降低老年小鼠的虚弱程度和癌症发病率，并且不会产生有害的副作用，但这种方法也存在着局限性，因为它只依赖于p16和p53这两种蛋白标记，无法杀死缺乏p16和p53蛋白的衰老细胞。
据了解，Orr是一个名为细胞衰老网络（SenNet）的大型合作项目，该项目有200多名研究人员参与，旨在绘制人类和小鼠整个生命周期中衰老细胞的图谱，他们利用机器学习来改进对衰老脑细胞标记物的定义，进而绘制出衰老细胞随年龄增长的变化的图谱。
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