衰老是肿瘤发生和进展的重要原因，老年人群中肿瘤发病率的上升与免疫功能的下降是平行的。
众所周知，CD8+ T细胞在抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用，但关于年龄相关的T细胞失调对肿瘤控制和免疫治疗结果的影响仍然知之甚少。
2024年5月，来自美国哈佛大学医学院的Debattama R. Sen教授团队在Nature Immunology杂志发表题为“The aged tumor microenvironment limits T cell control of cancer”的文章，该研究发现衰老会降低 CD8 + T 细胞的抗肿瘤功效，进而加速肿瘤进展。
研究人员首先分析了小鼠 T 细胞衰老的特征，发现随着衰老的发生，幼稚 T 细胞相对减少，而 PD-1+TIM-3+CD8+T细胞增加，这些表型变化在小鼠 65 至 75 周（相当于人类的 50 至 58 岁）之间急剧增加。
随后研究人员在 10 至 68 周之间的 C57BL/6J 小鼠中植入了 B16-OVA（黑色素瘤细胞）细胞，发现衰老与肿瘤生长显著加速有关。
接下来，研究人员将B16-OVA 或 LLC-OVA细胞（表达 OVA 的 Lewis 肺癌）植入年轻小鼠 (10-12 周) 和老年小鼠 (68-70 周) 体内。结果发现，老年小鼠体内的肿瘤生长速度更快，肿瘤浸润 CD8+ T 细胞更少，并且老年小鼠肿瘤和肿瘤引流淋巴结内的OVA 特异性 CD8+ T 细胞数量减少。总之，这些数据表明衰老会损害肿瘤控制并广泛改变 CD8+ T 细胞的命运和功能。
紧接着，研究人员想知道在肿瘤浸润性CD8+ T细胞中观察到的年龄相关变化是否可以仅仅用健康老年小鼠的基线T细胞内在缺陷来解释。为此，研究人员将遗传标记的CD45.1/CD45.2年轻的OT-1 (OT-1Y > Y)和CD45.1年老的OT-1 (OT-1A > Y) CD8+ T细胞共同转移到年轻的野生型(CD45.2)肿瘤小鼠中，并在15天后通过scRNA-seq分析肿瘤浸润转移的T细胞。
结果发现了三个主要的亚群，包括T Prog和T Term细胞的已知亚群，这是由它们独特的基因特征定义的。此外，衰老的OT-1（A > Y ）T细胞中T Term细胞与T Prog细胞的比例远高于OT-1（Y > Y） T细胞。衰老的 OT-1 （A > Y ）T Term细胞表达的Ikzf2较少，细胞周期抑制剂（如Cdkn1a和Cdkn2a ）的表达较高。这表明衰老过程中的 CD8 + T 细胞功能障碍至少部分内在印记在 CD8+ T 细胞内。
进一步的研究发现，衰老肿瘤免疫微环境的变化损害了自然杀伤细胞(NK) -树突状细胞(DC) -CD8 + T细胞的串导，并最终减少了传统1型DC (cDC1s)对CD8+ T细胞的启动。由于这些缺陷，年老荷瘤小鼠不能从治疗性mRNA疫苗接种中获益。最后，研究人员发现骨髓靶向免疫疗法可以激活cDC1s，改善老年小鼠的肿瘤控制并增强CD8+ T细胞免疫。
总而言之，该研究发现衰老过程中肿瘤生长加快与 CD8 + T 细胞浸润和功能降低有关。并且由于 T 细胞功能障碍的快速诱导，从年轻小鼠转移 T 细胞并不能恢复老年小鼠的肿瘤控制。
此外，衰老肿瘤微环境中NK-DC1-CD8 + T 细胞串扰的改变会损害cDC1的 T 细胞启动并促进 T TAD细胞形成，但是针对骨髓的治疗可以重新激活传统的 1 型树突状细胞，从而改善肿瘤控制并恢复衰老过程中的 CD8 + T 细胞免疫。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01828-7
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