5月29日，南京中医药大学医学院朱家鹏教授和耶鲁大学张凯教授为共同通讯作者在全球顶级科研期刊《Nature》上在线发表题为“High-resolution in situ structures of mammalian respiratory supercomplexes”的研究论文。科研团队突破了蛋白质纯化的传统概念，直接以线粒体成像，首次实现了线粒体原位膜蛋白的高分辨结构解析，得到呼吸链超级复合体的最真实最清晰的三维结构，为氧化磷酸化这一最基本的生命过程的研究提供了坚实的理论基础。南京中医药大学2022届博士、2023年南京中医药大学与耶鲁大学联合培养博士后郑婉为第一作者。
值得注意的是，这是南京中医药大学首次以第一完成单位在Nature上发表的高水平研究论文，标志着该校在能量代谢相关结构生物学领域的重大研究进展。近年来，南京中医药大学坚持以中医药为主体、中西医结合、多学科为支撑协调发展的办学格局，原始创新力不断提升，这是该校办学70周年的代表性成果之一，也是以科技创新助推学校“双高”建设的标志性成效。
南中医团队成功揭示呼吸链在天然膜环境中的超高清动态结构
线粒体研究的历史沿革是一段跨越了数个世纪的探索旅程，标志着人类对生命机制深层理解的渴望与进步。最早在19世纪末，科学家们通过显微镜首次观察到线粒体的存在。21世纪，线粒体研究进入新的高峰，研究领域不断拓宽，从线粒体的基本生物学到其在疾病中的作用，再到线粒体替代疗法和抗衰老研究。线粒体研究正处于前所未有的黄金时期，它的发现和理论正不断推动医学深入发展，揭示生命科学奥秘。
图1：实验设计流程
当前，结构生物学在揭示线粒体复杂功能和机制方面取得了显著进展，通过使用冷冻电镜（cryo-EM）和X射线晶体学等高分辨率成像技术，科学家们已经能够详细描绘出线粒体内部结构和关键蛋白质复合体的三维结构。但仍面临诸多挑战，比如线粒体内部结构的极端复杂性和动态性，使得获取生理性与底物结合的代表性结构极其困难；对于线粒体内部代表性蛋白的研究主要通过体外提纯的方法，往往只能捕捉到特定时刻的“快照”，距离真实的线粒体内部环境和重要蛋白的详细反应机制还有很大的空白。
图2：CI、CIII₂和CIV中的水分子。a-c. 结合在CI、CIII₂和CIV中的水分子。蓝点代表亲水区的水分子，红点表示在疏水区附近的水分子。CI、CIII₂和CIV的核心亚基按照图中所示进行颜色编码。
图3：高分辨率原位冷冻电子显微镜结构揭示的内源性辅因子和代表性结构脂质。a. 内源性辅因子的代表性密度图和拟合的原子模型。中心的卡通图表示类型A超级复合体投影的轮廓，并标注了配体位置。b. 从类型A超级复合体的高分辨率冷冻电子显微镜密度图中识别出的结构脂质和相关脂质。
朱家鹏研究团队突破了蛋白质纯化的传统概念和冷冻电子显微镜技术的束缚，首次实现了在完整的细胞器水平上对心脏来源的线粒体进行超高分辨率成像，可直接从线粒体上精准捕获生命过程的一瞥，精确到了近乎原子级别的细节。
该研究展现了呼吸链在线粒体上的排布，观测到生理状态下天然底物运作的微观过程，精确定位了呼吸链蛋白质的侧链结构，达到了前所未有的1.8埃（原子尺度的一种度量单位）的分辨率，意味着可观测到蛋白质中几乎每一个原子的位置。该研究不仅揭示了健康细胞中的情况，还通过模拟心脏缺血的细胞条件，预先对心脏进行处理提取线粒体，观察到病态呼吸链的变化，让科学家们能够直接明确呼吸链的作用机制，为现代医学发展和疾病治疗提供了新方向。
编辑、审核：大可
版权声明：本文由“TOP大学来了”综合自“南京中医药大学、Nature”，文章转载只为学术传播，如涉及侵权问题，请联系我们，我们将及时修改或删除。
热门跟贴