2024 ERA | 前沿直击：高钾管理RAASi用药两不误，CKD规范治疗有据可依|ckd|免疫性疾病|治疗|肾脏|血清|血症|高钾管理

慢性肾脏病（CKD）是全球危害人类健康的重要公共卫生问题之一，高钾血症（HK）是其常见并发症，也是CKD晚期主要死亡原因之一 1 。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）是治疗CKD的基石药物，具有显著肾心保护作用，但在临床实践中，RAASi的使用往往因HK的发生而受到限制 1-2 。如何平衡RAASi的使用与HK风险，是肾脏科医生时常需要面对的难题。因此，管理HK并优化RAASi的使用，成为CKD患者管理中的关键方面。

2024年5月23日-26日，第61届欧洲肾脏协会年会（ERA）在瑞典首都斯德哥尔摩隆重举行，本次大会上发布多项RAASi相关高钾血症管理进展，在此与您分享前沿讯息，共飨最新治疗动态。

RAASi维持治疗获益多，高钾血症障碍待克服

RAASi广泛用于治疗CKD、心力衰竭（HF）等多种疾病，可延缓肾脏进展，降低不良心血管风险，具有良好的肾心保护作用 3-4 。但CKD患者长期服用RAASi，会使醛固酮分泌减少，影响细胞的钠-钾泵活动，同时影响主细胞内壁钠通道和钾通道的数量及活性，减少了钾离子的排泄，进而导致血液钾离子浓度的升高，引发高钾血症 5 。HK发生后，RAASi继续治疗还是停药，在理论与实践之间存在较大差距。

本届ERA大会上发布的一项观察性队列研究对来自德国（n=11,199）、西班牙（n=4406）和瑞典（n=17,404）的33,009例CKD和/或HF患者进行了分析，利用需要治疗的人数（NNT），评估了HK发生后，减少RAASi治疗（减量或停用）与维持治疗两组患者在治疗6个月内的全因住院风险，使用NNT框架来估算，需要有多少患者在此期间维持而不是减少RAASi治疗，才能避免首次住院。结果显示，在HK发生后，25%-44%的患者减少了RAASi使用。相比于维持RAASi治疗的患者，减少RAASi治疗的患者6个月内至少发生一次全因住院的风险始终较高（表1）。维持20-24例HK患者的RAASi治疗，至少能减少1例6个月内的首次住院。研究提示，尽管现行指南建议使用钾结合剂进行针对性HK管理以促进RAASi维持治疗，但在临床实践中，HK仍然与较高比例的RAASi减量或停药相关。本研究的数据表明，通过提高指南的遵从性，即在HK发生后维持而非减少RAASi治疗，甚至在短时间内，都有可能避免首次住院的发生6。

表1 CKD和/或HF患者在HK发作后降低或维持RAASi的6个月内首次住院的风险

另一项研究评估了西班牙临床实践中对HK管理相关指南/共识建议的采纳程度，以确定CKD患者合并HK管理中的潜在改进空间。研究对542名医疗保健专业人员（肾脏病学家和急诊医生）进行调研，询问是否遵循了指南/共识建议。研究显示，在治疗方面，近90%的肾脏病学家会遵循使用RAASi和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）的建议，但只有21%的医疗保健专业人员在出现HK后遵循指南维持RAASi治疗。在不维持使用的医疗人员中，超过50%的人未考虑重新引入RAASi。研究提示，西班牙临床实践中对CKD和HK管理共识中所规定的建议的应用程度不如预期，尽管RAASi治疗对这些患者的发病率和死亡率有显著影响，但HK发生后维持使用RAASi治疗的建议并未得到合理采纳 7 。

识别HK高风险人群，优化RAASi更早干预

影响RAASi发生HK的风险因素众多，提前识别相关因素有助于早期干预。本届ERA大会上，韩国学者发布的一项研究评估了接受ACEi或ARB治疗的CKD患者中，血清醛固酮/钾（Aldo/K）比值与HK发生风险的关系。研究对186例CKD 3-4期患者进行了分析，并根据血清Aldo/K比值中位数2.42分为两组（＞2.42组和＜2.42组）。每2~3个月测定一次血清钾浓度。主要结局是HK发作（定义为血清钾水平>5.5 mEq/l）。结果显示，在中位随访3.1年期间，Aldo/K比值较低组的患者HK发生率显著高于Aldo/K比值较高组的患者(35.8/100患者年 vs 12.9/100患者年, P<0.001)（图1）。多因素分析发现，糖尿病、既往高钾血症史、基线eGFR较低和较低的血清Aldo/K比值是HK后续发展的预测因子。这项研究表明，血清Aldo/K比值＜2.42的CKD患者在接受ACEI或ARB治疗时，与HK的发生显著相关。提示通过同时测量血清醛固酮和钾水平，可以识别出这些药物治疗下存在HK风险的患者8。

图1. 不同Aldo/K比值下的无高钾血症生存期

控制血钾水平，优化RAASi维持治疗管理

RAASi的心肾保护作用已获得多项指南推荐，为确保患者最大生存获益，建议在积极控制血钾的情况下尽量避免ACEI/ARB的停用或减量1。本届ERA发布多项钾结合剂优化RAASi治疗的研究，为CKD患者的高钾管理提供重要参考。

一项观察性队列研究评估了美国和日本CKD患者在HK发作后6个月内RAASi维持治疗（维持治疗或增加剂量）的可能性，患者分为接受环硅酸锆钠（SZC）治疗组（美国：n=530,日本：n=211）和未接受钾结合剂治疗组（美国：n=1937,日本：n=711）。结果发现，SZC组在6个月内停止RAASi治疗的比例显著低于未接受钾结合剂治疗组，维持RAASi治疗的比例显著更高（图2）。这些数据表明，SZC有助于在HK发作后维持指南推荐的RAASi治疗，从而实现CKD患者的最佳治疗效果9。

图2. SZC组和未接受钾结合剂治疗组中停止、降低、稳定和提高RAASi治疗的患者比例

另外一项真实世界研究GALVANIZE RAASi评估了门诊环境中使用SZC对RAASi剂量优化的影响，研究纳入2973例CKD、心力衰竭（HF）或顽固性高血压患者，评估开始SZC治疗6个月随访期间，RAASi达到最佳剂量（≥50%最大剂量，主要终点）和最大剂量（≥100%最大剂量，次要终点）的患者比例和影响因素。结果显示，在总体人群中，近三分之二的患者（63.7%）在随访期间实现RAASi剂量优化，超过四分之一的患者实现了RAASi剂量最大化（27.2%）。对CKD（n=2549）、HF（n=879）或顽固性高血压（n=903）患者进行亚组分析发现，使用SZC后实现RAASi剂量优化的患者比例分别为63.5%、63.9%和72.6%，实现RAASi剂量最大化的患者比例分别为27.0%、27.5%和36.1%。影响RAASi剂量优化的因素主要包括地区、医疗保险和伴随药物的使用等（图3-4）10。

图3. RAASi剂量优化的影响因素分析

图4. RAASi剂量最大化的影响因素分析

SZC除了可维持RAASi治疗和优化RAASi剂量外，长期治疗还可能提高RAASi维持治疗比例。在美国、日本和西班牙三个国家的临床实践中进行的一项观察性研究评估了SZC治疗持续时间与HK发作后RAASi继续治疗的可能性之间的关系。研究纳入4008例开始接受SZC门诊治疗的CKD和/或HF非透析患者（美国：n=3137；日本：n=655；西班牙：n=216；），通过估算在不同的SZC持续治疗时间策略下（如1-30天、31-60天等），继续RAASi治疗的可能性。结果显示，大部分患者接受SZC持续治疗30天后中断，接受SZC持续治疗超过120天的患者，美国仅有13%，而日本和西班牙的比例分别为34%和65%。但研究发现，随着SZC持续治疗时间的增加，RAASi维持治疗的患者比例也显著增加（图5），表明SZC治疗的持续时间与HK发作后继续进行指南推荐的RAASi治疗之间存在正相关关系 11 。

图5. RAASi继续治疗患者比例随SZC持续用药时间增加而增加

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类新型降糖药物，除了可以显著控制血糖外，在降低心血管风险和肾脏保护方面也显示出一定获益。除钾离子结合剂外，本届ERA大会也报道了GLP-1RA降低HK风险的作用。研究评估了GLP-1RA治疗后的HK发生风险和RAASi停药率，结果显示，与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相比，GLP-1RA治疗显著降低HK发生率（HR=0.91, 95%CI, 0.84-0.99）和RAASi停药率(HR=0.93, 95%CI, 0.87-0.98) 12 。本次ERA大会上的另一项回顾性队列研究分析了GLP-1RA对代谢控制和CKD进展的影响。研究发现，在1年的随访中，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）显著减少（Z=-4.6，P<0.001），体重显著下降（Z=-3.1，P=0.002），eGFR显著增加（49.5±25.4 vs 56.9±27.0，P=0.007），但血脂谱和尿白蛋白排泄率则无显著差异。研究结果进一步证实了GLP-1RA的肾脏保护作用 13 。

总结

接受RAASi治疗的CKD患者HK发生风险较高，但HK发生后，持续接受足剂量RAASi治疗对CKD患者相当重要，本次ERA大会多项研究结果再一次验证了这一点。积极进行血钾管理，平衡RAASi维持治疗和HK风险，是实现CKD规范化临床管理的重要手段。

参考文献：

1.梅长林,等.中华医学杂志,2020,100(44):3489-3493.

2.Albakr RB, et al. Am J Kidney Dis. 2023 Jul 28:S0272-6386(23)00743-6.

3.Xie X, et al. Am J Kidney Dis. 2016,67(5):728-741.

4.Qiao Y, et al. JAMA Intern Med. 2020;180(5):718-726.

5.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. Kidney Int. 2021 Mar;99(3S):S1-S87.

6.Maria K. Eriksson Svensson, et al. ERA 2024 #1303.

7.Carlos Alvaro, et al. ERA 2024 #1395.

8.Hyunwoo Kim and Ara Ko. ERA 2024 #619.

9.Anjay Rastogi, et al. ERA 2024 #1302.