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Introduction
心血管疾病是全球范围内导致死亡和疾病负担的首要原因。高血压的发病与血管内皮壁硬化、塌陷和狭窄等因素密切相关，可引发动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肾脏疾病、心肌缺血和中风等严重心血管并发症。
目前已有多种治疗方法用于控制和预防动脉压调节机制的异常，但现有抗高血压药物大多会对机体正常稳态平衡产生不利影响，并伴随明显副作用。研究表明，药用植物来源的植物化学物质具有协同作用，疗效更高且副作用更小，为高血压治疗提供了极具前景的方向。
药用植物提取的精油中约90%为萜类化合物，其生物活性主要由多样的异戊二烯单元决定，倍半萜烯作为由3 个异戊二烯单元组成的天然化合物，在其中发挥重要作用。法尼醇是一种无环倍半萜烯醇，最初从白色念珠菌中分离得到，罗马洋甘菊、番茄是其最主要的植物来源。已有研究证实法尼醇具有多种药理活性，包括抗菌、抗肿瘤、抗炎和抗抑郁等，同时在抗自由基、改善血管狭窄、调节心肌收缩力、抗心律失常和抗缺血等方面也表现出保护作用。然而，关于法尼醇对一氧化氮（NO）耗竭引起的高血压、血管功能障碍等异常的心脏保护作用，目前相关研究数据仍较为缺乏。
本研究旨在评估法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠高血压和血管功能障碍的潜在预防作用，并探究其潜在作用机制，同时考察法尼醇的利尿活性及其作用机制，此外还对血脂异常、高血糖、NO水平、肝脏标志物、抗氧化酶、尿液和电解质流失以及选定生物标志物的mRNA基因表达等多种代谢参数进行了评估。
Results
法尼醇在正常血压大鼠体内的剂量-效应关系
给正常血压大鼠静脉注射不同剂量（1、5、10、25、50 mg/kg）的法尼醇后，观察到其平均动脉压（MAP）和心率呈剂量依赖性降低。在50 mg/kg剂量时下降最为明显，而载体对照组的血压和心率无显著变化。基于此显著降压效果，选择50 mg/kg剂量的法尼醇用于后续机制研究（图1）。
图1 不同剂量法尼醇对正常血压大鼠收缩压（A）、舒张压（B）、(MAP（C）和心率（D）的影响
钙通道和COX在法尼醇诱导的正常血压大鼠低血压中的作用
进一步机制研究显示，给正常血压大鼠静脉注射50 mg/kg法尼醇后，MAP为77.23 mmHg；与对照组相比，预先施用钙通道阻滞剂氨氯地平（10 mg/kg）和环氧化酶（COX）抑制剂吲哚美辛（5 mg/kg）后，MAP分别显著降低 13.42、15.68 mmHg；但预先施用NO合酶抑制剂L-NAME（20 mg/kg）和毒蕈碱受体拮抗剂阿托品（1 mg/kg）后，MAP和心率均无显著变化（图2）。
图2法尼醇对不同试剂预处理的正常血压大鼠收缩压降低的影响
急性利尿作用
法尼醇和呋塞米的急性利尿作用总结见表1。法尼醇在正常血压大鼠中表现出显著的急性利尿作用，能显著增加尿量及尿电解质（钠、钾）流失，其利尿效果与标准药物呋塞米（10 mg/kg）相当。其中100 mg/kg法尼醇效果最为明显，因此被选用于利尿作用机制研究。
表1 不同剂量法尼醇对正常血压大鼠排尿的影响
法尼醇在L-NAME、阿托品和吲哚美辛存在下的利尿活性见表2。研究发现，在L-NAME、阿托品和吲哚美辛存在的情况下，法尼醇的利尿活性发生不同变化：吲哚美辛和阿托品显著抑制法尼醇的利尿作用，表现为尿量减少。而L-NAME对尿量及电解质（钠、钾）流失无显著影响。
表2 法尼醇在正常血压大鼠中利尿潜力的潜在机制
法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠模型的预防作用评价
在28 d内，每日口服40 mg/kg L-NAME成功诱导大鼠MAP渐进性升高，表明动脉高血压模型构建成功。而施用法尼醇后，L-NAME预处理大鼠的MAP和心率显著降低；卡托普利处理组也呈现类似趋势，可阻止L-NAME诱导的MAP和心率升高（图3）。
图3 法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠MAP（A）和心率（B）的影响
在L-NAME诱导的高血压组中，经苯肾上腺素预处理的主动脉环对乙酰胆碱的内皮依赖性血管舒张反应减弱，表明内皮功能障碍；而法尼醇和卡托普利处理组的血管舒张反应得到改善（图4）。
图4 法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠血管功能障碍的影响
L-NAME诱导的高血压大鼠在处理2 周后体质量降低、血糖升高；而卡托普利和各剂量法尼醇处理均能显著降低体质量（表3）和血糖水平（表4）。在血脂方面，L-NAME组甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低（图5），法尼醇表现出降脂作用，可逆转这些变化。此外，L-NAME组血清钠流失和尿量减少（表5、6），法尼醇和卡托普利处理可使其恢复正常。由图6、7可知，L-NAME组血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和肌酐水平升高，提示肝肾功能受损，而法尼醇和卡托普利处理可显著恢复这些指标。
表3 法尼醇和L-NAME对高血压大鼠体质量的影响
表4 法尼醇和L-NAME对高血压大鼠血糖水平的影响
图5法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠甘油三酯（A）、总胆固醇（B）、高密度脂蛋白（C）和低密度脂蛋白（D）的影响
表5 法尼醇和L-NAME对高血压大鼠血钠水平的影响
表6 法尼醇和L - NAME对L - NAME诱导的高血压大鼠尿量的影响
图6法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠血清ALT（A）和AST（B）水平的影响
图7 法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠肾素水平的影响
L-NAME处理大鼠的血清NO水平低于载体对照组，而法尼醇处理可显著提高血清NO水平，卡托普利组也呈现类似效果，表明法尼醇可改善L-NAME诱导的高血压大鼠血清NO水平降低的情况（图8）。
图8 法尼醇对L-NAME诱导的高血压大鼠血清亚硝酸盐（NO）水平的影响
L-NAME诱导高血压后，大鼠体内超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等内源性抗氧化酶水平显著降低，表明抗氧化防御机制受损；而法尼醇和卡托普利处理可显著恢复血浆SOD和 CAT水平（图9）。
图9法尼醇对L-AME诱导的高血压大鼠SOD（A）和CAT（B）的影响
L-NAME诱导的高血压组中，血管紧张素转换酶（
ACE）、细胞间黏附分子（
ICAM）和内皮素1（
EDN1）基因表达显著升高，
eNOSmRNA表达下调；而连续4 周施用各剂量法尼醇及卡托普利后，
ACE
ICAM
EDN1基因的高表达得到显著恢复，
eNOS表达上调至正常水平。
Conclusion
本研究系统探究了法尼醇对高血压及血管功能障碍的作用及机制，结果表明法尼醇在正常血压大鼠中具有剂量依赖性降压作用，50 mg/kg剂量时效果最显著，其降压机制可能与阻断钙通道和激活 COX 通路相关；同时法尼醇具有急性利尿作用，100 mg/kg剂量效果最佳，利尿作用可能涉及 COX/cAMP通路及M3受体的激活。
在L-NAME诱导的高血压大鼠模型中，法尼醇可有效降低升高的MAP和心率，改善血管内皮功能障碍，其作用效果与卡托普利相似。在生化指标方面，法尼醇能降低血糖和血脂水平，恢复血清钠流失和尿量，改善肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐），提高血清NO水平及SOD、CAT等抗氧化酶活性，同时可调节相关基因（
eNOS
ACE
ICAM
EDN1）的表达异常，这些结果均表明法尼醇具有良好的抗高血压、血管保护、降脂、抗氧化及肝肾保护作用。
综合来看，法尼醇通过多途径发挥抗高血压和血管保护作用，其机制可能包括阻断钙通道、激活COX通路、调节NO水平、改善氧化应激、调节相关基因表达等。本研究为法尼醇作为一种潜在的抗高血压药物提供了实验依据，然而，要将其开发为临床治疗药物，还需进一步开展临床研究，以验证其在人体中的安全性和有效性。未来研究还应深入探究法尼醇的心脏保护作用，从而更全面地了解其心血管保护潜力，为心血管疾病的治疗提供新的思路和策略。
The potential of volatile oil farnesol as a new treatment for hypertension and improvement of vascular function in hypertensive rats
Roma Ehsana, Luciane Barbosa Pessoab, Waqas Younisac*, Wajiha Manzoora, Muhammad Nasir Hayat Malikd, Muhammad Naveed Mushtaqa, Tariq G. Alsahlie, Muryam Abdul Razzaqa, Francislaine Aparecida dos Reis Líverof, Arquimedes Gasparotto Juniorb*
a
Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, The University of Lahore, Lahore 54000, Pakistan
b
Laboratory of Cardiovascular Pharmacology, Faculty of Health Sciences, Federal University of Grande Dourados, Dourados 79.804.970, Brazil
c
Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medicine, New York University Grossman School of Medicine, New York 10016, USA
Faculty of Pharmacy, Capital University of Science and Technology, Islamabad 44000, Pakistan
e
Department of Pharmacology, College of Pharmacy, Al Jouf University, Sakakah 72341, Saudi Arabia
f
Laboratory of Cardiometabolic Pharmacology, Federal University of Paraná, Curitiba 81531-980, Brazil
*Corresponding authors.
Abstract
Farnesol, an acyclic sesquiterpene alcohol derived from medicinal plants, presents possible antioxidant and vasodilator effects. This study thoroughly examines the preventive impact of farnesol on NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)-induced hypertension and vascular dysfunction in rats, investigating its potential cardioprotective effect. Initially, the acute hypotensive effects of farnesol were evaluated in normotensive rats through intravenous administration, with amlodipine, L-NAME, atropine, and indomethacin used to uncover potential mechanisms. Subsequent research focused on the therapeutic effects of orally administered farnesol on hypertension and vascular dysfunction induced by L-NAME over a 4-week period. Various parameters, including blood pressure, body weight, urine characteristics, oxidative stress markers, lipid profile, serum nitric oxide levels, and gene expression, were analyzed. Farnesol demonstrated hypotensive and diuretic effects in normotensive rats, potentially through calcium channels and the cyclooxygenase pathway. In hypertensive rats, farnesol, similar to captopril, effectively lowered blood pressure and restored various biomarkers, indicating its promising potential as an antihypertensive agent.
Reference:
EHSAN R, PESSOA L B, YOUNIS W, et al. The potential of volatile oil farnesol as a new treatment for hypertension and improvement of vascular function in hypertensive rats[J]. Journal of Future Foods, 2026, 6(2): 279-291. DOI:10.1016/j.jfutfo.2024.05.015.
翻译：张庆芬（实习）
编辑：龚艺；责任编辑：梁安琪
封面图片来源：摄图网
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