自闭症谱系障碍的精神药物治疗最新进展

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性生物疾病，发病率估计为44人中有1人，影响儿童发育的各个领域--从行为、解决问题的能力和自理能力，到复杂的社会交流能力、语言和执行功能技能。

ASD的症状范围和严重程度因儿童而异，临床表现取决于个体的年龄、认知和语言能力以及并发症。DSM-5将 ASD 定义为两大领域的障碍： (1) 社会交流和互动，包括社会情感互惠方面的挑战，在社会交往中使用非语言策略方面的挑战，以及发展、维持和理解人际关系方面的挑战；(2) 局限、重复和刻板的行为模式，表现为不寻常的重复性动作或行为，兴趣受限，坚持一成不变，不灵活地遵守常规，以及感官方面的挑战，从寻求到回避某些感官刺激。

本文旨在提供有关ASD现有药物治疗的最新信息，其中既包括已确立的药物治疗，也包括根据科学证据有可能在未来几年内成为标准治疗方法的即将推出/新出现的治疗方法。

非药物（行为）干预措施

Odom 等人和 Wong 等人将行为循证干预分为两类：综合治疗模式 (CTM) 和重点干预。

综合治疗模式侧重于ASD的核心症状，在自然环境中采用强化和长期的多学科策略，可改善幼儿的语言、认知和功能性语言技能。可以在家中或在教室环境中进行，可以单独进行，也可以小组进行，可以由教师提供，也可以由家长提供。行之有效的CTM包括早期行为干预（EIBI），丹佛早期启蒙模式（ESDM），发育、个体差异、关系型模式（DIR/Floortime 或Greenspan模式）、枢轴反应训练（PRT）和自闭症及相关沟通障碍儿童的治疗和教育（TEACCH）。

重点干预针对的是单项技能或某一特定发展领域，干预时间较短，直到掌握技能为止。这些干预措施也可有效解决危及生命或与社会不相称的行为，这些行为需要快速处理。包括社交技能训练、如厕训练、示范、认知行为干预和行为策略，如提示、忽略、时间延迟、强化、离散试验教学和消退。这些干预措施可以在家庭、学校、诊所或社区环境中以结构化课程或自然环境的形式实施，也可以与同伴或家长一起实施，具有行为、发展或教育目的。以同伴为媒介的指导和干预（PMII），又称 "同伴示范"、"同伴启动训练"、"同伴支持"和 "图画交换沟通系统"（PECS），也是重点干预的例子。

成熟的精神药物治疗

过去几十年来，精神药物的使用显著增加；约三分之二的自闭症青少年接受过精神药物治疗，尤其是那些有挑战性行为和并发症的青少年。据报道，约70% 的自闭症患者同时患有精神疾病，包括注意力缺陷和多动障碍 (ADHD)、易怒、攻击性、情绪和焦虑等问题。Mandell等人报告称，56%的患者至少服用一种精神药物，20%的患者服用三种或三种以上药物。ASD患者经常接受多种药物治疗，包括超说明书用药（例如，对年幼儿童使用抗精神病药物）。研究报告显示，根据研究类型，多药物治疗的比例很高，从12%到35%不等。

1、5-羟色胺能药物

5-羟色胺能药物可调节5-羟色胺的水平，5-羟色胺是一种关键的信使，专门作用于胃肠道、心血管和中枢神经系统（CNS）。有理论认为，5-羟色胺失调与自闭症患者经常出现的症状（从重复行为到焦虑）有关。ASD患者将受益于SSRI治疗，以刺激神经发生和神经保护。影响5-羟色胺水平的药物有三类：SSRIs、SNRIs和三环类抗抑郁药。SSRIs是治疗自闭症患者焦虑、情绪问题和易怒的最常用处方药之一。然而，现有的临床试验结果显示，SSRI对改善攻击行为和 ASD 核心症状的益处并不一致。

此外，ASD的基因亚型会对治疗产生不同的反应，所有确诊为 ASD 的儿童都必须进行基因检测，包括脆性 X DNA 检测和 CGH 阵列，以及随后的全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS）。

2、非典型抗精神病药物

FDA批准了两种药物用于治疗与ASD相关的易激惹性：利培酮，批准用于5岁以上儿童；阿立哌唑，批准用于6至17岁儿童。临床试验发现，这两种药物可有效减轻易激惹性，并在一定程度上减轻重复行为。这两种非典型抗精神病药物对大脑中的多巴胺、5-羟色胺、α-肾上腺素能和组胺能受体具有亲和力。

最常见的副作用包括疲劳、食欲增加、消化道症状、高催乳素血症、体重增加和镇静，较少见的激活作用包括躁动不安和运动障碍。它们还与更严重的副作用有关，包括血脂异常、高血糖、代谢综合征和锥体外系症状或药物诱发的运动障碍。因此，建议进行密切的临床和实验室监测。

自从非典型抗精神病药物问世以来，由于传统抗精神病药物的安全性较差，不良反应（包括锥体外系症状，如迟发性运动障碍）的发生率较高，因此传统抗精神病药物只用于对新一代药物难治的严重病例。

3、兴奋剂药物

兴奋剂通常是治疗并发注意力缺陷和多动障碍（ADHD）的首选药物，因为其临床疗效迅速，而且有足够的数据支持其使用和安全性。大约一半的自闭症儿童也符合多动症的标准，但不同样本的患病率差异很大。治疗自闭症患者并发的多动症状应侧重于改善他们在多种环境中的日常功能（包括学习），并希望长期的功能结果能改善导致学业环境、同伴关系和情绪调节障碍的相关症状，这些也是成年后功能障碍的关键预测因素和中介因素。

兴奋剂主要分为两大类：苯丙胺类兴奋剂的疗效通常略高于哌醋甲酯类兴奋剂，但后者的耐受性通常更好。一项系统回顾和网络荟萃分析包括81项已发表和未发表的随机试验，试验对象超过10,000 名神经正常儿童，结果表明，在减少多动症核心症状方面，苯丙胺类药物的疗效略高于哌醋甲酯；但是，苯丙胺类药物的耐受性低于安慰剂，而哌醋甲酯的耐受性优于苯丙胺类药物。

4、α-2-肾上腺素能激动剂

也有证据表明使用α-2激动剂可以改善ADHD的核心症状，但α-2-肾上腺素能激动剂（即胍法辛和氯尼丁）常用于5岁以下患有ADHD或兴奋症的儿童、对兴奋剂或选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂试验反应不佳的病例、有不可接受的副作用或有严重并发症（如睡眠问题）的病例。

有关α-2-激动剂治疗ASD的研究非常有限，且样本量较小。据报道，胍法辛治疗ASD儿童的多动和冲动是安全有效的，常见的副作用包括镇静、便秘、易激惹和攻击性。一项小型交叉研究也表明，氯尼丁对 ASD 有积极作用，包括减少易怒、刻板、多动、言语不当和过度焦虑行为。

最近，一项对9项针对430名ASD儿童的对照试验进行的回顾性研究比较了哌醋甲酯、阿托西汀和胍法辛的反应，结果显示，哌醋甲酯和阿托西汀在治疗ADHD症状方面的效果优于安慰剂；但是，这两种药物在多动症状方面的反应低于在神经畸形人群中观察到的反应。认知功能较低的患者治疗效果较差。

5、褪黑素

自闭症儿童经常会出现睡眠问题，这可能会影响他们的行为、日常功能和家庭生活。有证据表明，褪黑激素水平低会影响自闭症儿童的昼夜节律。在实施行为和环境睡眠干预但效果有限的情况下，临床医生可能会建议使用褪黑素，这种药物通常耐受性良好，副作用发生率低。

6、N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是另一种可以在非处方药店（OTC）购买的抗氧化剂，它可以改善某些形式的ASD中出现的兴奋：抑制（E:I）失衡现象。NAC 通过两种机制降低E:I 失衡——它能降低谷氨酸能神经传递，半胱氨酸能增加谷胱甘肽的合成，而谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂。半胱氨酸也会被氧化成胱氨酸，这进一步有助于降低谷氨酸能神经传递。

Hardan及其同事进行了一项对照试验，与安慰剂相比，NAC的剂量从每天一次900毫克逐渐增加，持续4周，然后增加到每天两次，持续4周，最后4周为每天三次。随机选取了33名年龄在3.2到10.7岁之间的ASD患者，经过12周的治疗后，与安慰剂相比，接受NAC治疗的患者在主要结果指标ABC的易激惹分量表上有显著改善。在 RBS-S Stereotypies分量表和SRS Autisms Mannerisms分量表上的刻板行为也有明显改善。虽然偶尔有患者不喜欢NAC的味道或有轻微的胃肠道副作用，但他们对 NAC 的耐受性良好。

7、膳食补充剂

萝卜硫素是一种天然的异硫氰酸盐（存在于西兰花和其他十字花科蔬菜中）。它是一种抗氧化剂、抗炎剂和线粒体保护剂，已在多个动物模型和神经退行性疾病和神经发育障碍的人体中进行过研究。萝卜硫素是一种富含硫的膳食植物化学物质，可穿透血脑屏障，随后诱导核因子红细胞 2相关因子 2（Nrf2）信号级联，刺激200多个抗氧化基因的表达，这些基因参与中枢神经系统的解毒和神经保护。

有几项针对自闭症患者的研究，其中包括一项对照试验，研究对象为13至27岁患有中度至重度自闭症的年轻男性，与安慰剂（15人）相比，他们接受了为期18周的萝卜硫素治疗（29 人）。在异常行为量表（ABC）、临床整体改善量表（CGI-I）和社会反应量表（SRS）上均有显著改善。

新兴靶向治疗方法

1、催产素

催产素（OXT）是一种在下丘脑合成的神经肽，在社会功能中起着至关重要的作用。现有文献表明，催产素可增强发育正常的成年人的社交处理能力（增强眼神接触，提高对人脸的情感识别能力）。最近一项针对成人自闭症患者的随机、安慰剂对照、双盲研究显示，经过最初4周的催产素治疗后，治疗1年后患者自我报告的重复行为和积极情绪均有所改善。然而，在同一项研究中，催产素对社会反应性的治疗效果并不明显。

2、布美他尼

布美他尼是一种成熟的袢利尿剂，通过抑制钠-钾-氯共转运体（即 NKCC1和NKCC2）发挥作用。布美他尼被认为是治疗自闭症的潜在药物，因为它具有固有的氯化物相关拮抗作用，这与GABA能抑制有关。在两项安慰剂对照随机对照试验中，布美他尼在3个月的疗程后，可减轻儿童广泛的自闭症症状。

3、二甲双胍

在过去十年中，针对ASD亚群出现了一些靶向治疗方法，这些方法可以逆转ASD亚群中已知的神经生物学异常，而且动物实验数据也证明了这些治疗方法对ASD亚群的益处。

FXS（脆性X综合征）是ASD最常见的单基因病因，它是ASD亚群中靶向治疗的领头羊。此外，尸检研究表明，在没有脆性X基因突变的特发性ASD患者的大脑中，FMRP这种在FXS中缺失或缺乏的蛋白质也存在缺陷。

二甲双胍是一种双胍类药物，是治疗2 型糖尿病的主要药物，但也能降低肥胖症患者的食欲。因此，对二甲双胍的研究首先在表现出肥胖的 FXS患者中展开，这些患者通常具有FXS的Prader-Willi表型。在少数接受二甲双胍临床治疗的4-60岁FXS患者中，不仅暴饮暴食的情况有所改善，而且在易怒、攻击性和社交回避ABC分量表中的表现也有所改善。

4、洛伐他汀

洛伐他汀是一种常用的他汀类药物，可降低胆固醇水平，但它是通过抑制3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A（3HMG-CoA）还原酶来降低胆固醇水平的。洛伐他汀可降低FXS患者体内MEK-ERK通路产生的过多蛋白质。

在一项对照试验中，32名10-17岁的FXS患儿接受了为期20周的RCT 治疗，治疗剂量为每天10-40毫克（视耐受情况而定）。此外，所有患者都接受了家长实施语言干预（PILI）。研究比较了洛伐他汀加PILI与单用PILI和安慰剂的综合效果。值得注意的是，两组相比基线都有明显改善。

5、大麻二酚

大麻二酚（CBD）是一种植物大麻素，存在于大麻（Cannabis sativa）中。虽然大麻中有数百种植物大麻素，但CBD是仅次于具有精神作用的δ-9-四氢大麻酚（THC）的第二种最常见的植物大麻素。

CBD是大麻中的非精神药物成分，具有多种治疗效果，包括治疗焦虑、疼痛、恶心和运动障碍，包括帕金森病的震颤。CBD通过多种机制具有神经调节和神经保护作用，包括阻断神经炎症和增强抗炎途径、改善线粒体功能、GABAA激动剂增效、刺激5HT1A受体和提高雄酰胺（AEA）水平。

最近的一项随机对照试验（RCT）研究了CBD口服制剂在儿童和年轻成人ASD患者中的应用，结果表明，CBD在行为和社会交流方面有积极的改善。

6、阿巴氯芬

阿巴氯芬又称STX209，是一种选择性ɣ-氨基丁酸B型受体激动剂，是外消旋巴氯芬的R-对映体。在许多ASD亚型中，都存在GABAB缺陷，而阿巴洛芬可以挽救行为缺陷，包括特发性ASD、16p11.2 缺失和FXS小鼠模型中的社交缺陷。

阿巴氯芬可改善3种途径：刺激突触前GABAB受体可抑制谷氨酸的释放，从而降低mGluR5途径。刺激GABA受体还能改善在多种ASD中下调的抑制作用，而阿巴洛芬还能增强K通道的激活，这在多种ASD中也会下调。

试验初步显示，ASD加FXS患者的病情有所改善，从而促成了对FXS的三期试验。然而，对FXS的成人研究并未显示出疗效，儿科试验的主要结果指标也未达到显著性，但在次要指标（包括育儿压力指数上却显示出有限的改善，儿童的易激惹性降低了。

7、曲非奈肽

在ASD动物模型和细胞模型中，胰岛素样生长因子1（IGF1）被认为是治疗ASD的一种新兴疗法。曲非奈肽是 IGF1 氨基末端三肽的类似物，已在ASD亚型患者群体中进行了研究。在一项 2 期对照试验中对 82 名5-15岁的雷特综合征患儿进行了研究，结果发现高剂量组（200毫克/千克/天）比安慰剂组有显著疗效。

8、磷酸二酯酶4D抑制剂

众所周知，cAMP是改善突触连接的一种重要能量化合物，但在FXS中，cAMP受到了抑制。最近的动物实验表明，一种被称为磷脂酰化酶4DE 抑制剂的cAMP分解抑制剂可以挽救 KO 小鼠模型和果蝇模型的 FXS 特征，并能将 cAMP水平提高到正常水平。

最近发表了一项令人兴奋的研究，该研究是一项随机对照试验，对30名患有FXS的成年男性进行了试验，结果表明，仅经过12周的治疗，患者不仅在行为方面有所改善，而且在主要结果指标、NIH工具箱和次要指标方面也有所改善。家属们感到非常兴奋，因为这是有望逆转认知障碍的众多新药中的第一种，进一步的对照试验正在计划阶段。

9、Anavex 2-73

Anavex 2-73（AV 2-73；Blarcamesine）是一种σ受体激动剂，可在内质网和线粒体膜之间发挥作用，使多种形式的ASD中出现的钙失调、氧化应激和线粒体功能障碍恢复正常。它在FXS的KO小鼠模型中显示出明显的益处，小鼠的多种行为得到改善，缺乏的脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平恢复正常。

AV2-73 还能改善蛋白稳态、自噬、氧化应激、防止蛋白质聚集、改善线粒体功能，因此对神经退行性疾病也有益处。

10、基因疗法

虽然临床医生还不能为患者使用这种疗法，但特别是在CRISPR/Cas9 技术取得进展之后，已经有了令人兴奋的研究成果。将正常基因或蛋白质导入中枢神经系统以治疗ASD或其他已知突变的神经发育疾病的可能性令人振奋。基因疗法的另一个例子是引入反义寡核苷酸 (ASO)，以抑制有害的RNA或基因产物。

结论

目前对儿童自闭症的循证管理主要依靠行为干预来解决核心症状。药物治疗的作用主要是解决与自闭症相关的并发症，并随着年龄的增长而增加。这些药物包括抗精神病药物和兴奋剂药物，对ASD患者的临床治疗非常重要。

然而，随着针对ASD亚群的靶向治疗的出现，在已知导致ASD的基因、神经生物学和潜在靶向治疗的基础上，研究人员至少在动物模型中逆转了神经生物学异常，从而在患者身上取得了一些最新成果。

值得注意的是，导致ASD的疾病之间存在共性，这表明针对一种疾病的靶向治疗对其他疾病也有益处。例如，许多形式的ASD都存在 GABA 缺陷，而作为GABA系统激动剂的药物（如 CBD）很可能对上述许多亚型ASD有帮助。线粒体功能障碍与许多形式的ASD相关，因此改善线粒体功能障碍的药物可能对许多亚型ASD有帮助。

由于CRISPR/Cas 9技术的出现，基因疗法对许多疾病（如杜氏肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症，甚至安杰尔曼综合征）的治疗前景正在变为现实，因此在未来几年内，许多其他形式的ASD都将采用基因疗法进行治疗，不久的将来会有更多的治疗方法问世。

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参考文献

Aishworiya R, Valica T, Hagerman R, Restrepo B. An Update on Psychopharmacological Treatment of Autism Spectrum Disorder. Focus (Am Psychiatr Publ). 2024 Apr;22(2):198-211.