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默沙东乳腺癌新药开门红

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会默沙东与科伦博泰所联合开发的TROP2 ADC sacituzumab tirumotecan（SKB264/MK-2870）在治疗经治晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的一项3期试验当中展现了其亮眼结果，为今年即将到来的ASCO年会带来了“开门红”。

竞争格局几何？

TROP2全称滋养层细胞表面抗原2，是一种在多种不同肿瘤中广泛表达的糖蛋白，而在正常组织中几乎不存在。在跨膜糖蛋白TROP1、2、3和4中，只有TROP2具有赋予癌细胞增殖和侵袭的能力。

目前Trop-2的生理功能还未完全明朗，但Trop-2与多个细胞内轴有关，包括与癌细胞增殖、迁移和侵袭有关的MAPK/PI3K/AKT通路。在乳腺癌、胃癌和卵巢癌等多种癌症中，Trop-2的过表达与肿瘤生长加速和预后不佳有关。该靶点在多种实体瘤中高表达，如神经胶质细胞瘤、宫颈癌、乳腺癌、甲状腺癌等。而这也为后期开发药物选择适应症埋下了伏笔。

而ADC药物作为目前创新药领域炙手可热的巨星，则是用抗体精确制导直达癌细胞，用毒素杀伤癌细胞。此外，旁观者效应可以让ADC对周围不表达靶抗原的癌细胞也造成伤害。Trop-2是一类内化的细胞膜受体，能够让靶向它的ADC药物进入细胞内溶酶体并释放更具细胞渗透性的细胞毒性有效负载，产生更强的旁观者效应。

谈起TROP-2 ADC赛道，不得不提全球首款上市TROP-2 ADC——Trodelvy。

2020年4月，Trodelvy获得FDA加速批准，用于二线或以上治疗转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者，成为全球首个获批用于治疗三阴乳腺癌的ADC。2021年，该药获得FDA完全批准，目前，它已在美国、欧盟、澳大利亚、加拿大、中国、新加坡等三十多个国家上市。

目前它获批的适应症有三个：二线治疗三阴性乳腺癌，二线治疗尿路上皮癌，多线治疗局部晚期或转移性乳腺癌。

它在销售额上，也确实不负众望，2022年是其上市第二个完整年，销售额已达到6.8亿美元，同比增长79%。到了2023年，其销售额就已经突破10亿美元。分析师预测，仅在乳腺肿瘤领域，Trodelvy的销售额峰值可能接近50亿美元，如果它在其他领域也取得成功，销售额可能会更高。

而别家MNC，也在加速进行该领域的布局，比如阿斯利康紧随其后：近年2月，阿斯利康与第一三共宣布其共同开发的Trop2 ADC新药dato-dxd治疗已经接受过系统治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的上市申请获得FDA受理，PDUFA日期为2024年12月20日。阿斯利康在HER2 ADC药物DS-8201后，能否再续其ADC领域的销售神话，值得期待。

另一家为科伦博泰的SKB264，预测很长一段时间内，三者要上演三足鼎立的格局。

值得期待的后继者

Trodelvy已经在市场上大杀四方，但这个市场远远没到饱和的程度。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球TROP2 ADC的市场规模为7亿美元，预计在2030年达到259亿美元，CAGR 57.6%。中国的TROP2 ADC将由2023年的2亿元人民币增长至2030年的236亿元人民币，CAGR 103.0%。

后继者们，未必没有机会赶超前者，而科伦博泰SKB264就是其中之一。

2022年5月，SKB-264被默沙东收购大中华区之外的权益，交易金额达14.1亿美元。它目前被默沙东明确定位为肿瘤领域的滩头堡，作为临床突破的装药切入点之一。

从结构设计上看，SKB264可以看做Trodelvy的fast follow，在毒性payload方面以及抗体亲和力方面大致相当，DAR值也差别不大，SKB264的差异性竞争点在于其半衰期和血浆稳定性。

科伦博泰的SKB264III期临床试验于2023年8月达到了主要研究终点。

截至2023年6月21日，该研究已达到PFS主要终点。相比化疗组，SB264组患者的疾病进展或死亡的风险降低了69%

根据盲态独立中央审查委员会（BICR）评估的结果，SKB264组和化疗组患者的mPFS（中位无进展生存期）分别为5.7个月和2.3个月，6个月时的PFS率分别为43.4%和11.1%。在TROP2 H评分>200的患者亚组中，SKB264组和化疗组患者的中位PFS分别为5.8个月和1.9个月。

截至2023年11月30日，该研究达到总生存期（OS）次要终点。相比化疗组，SKB264组患者的OS显示出具有统计学意义的显著优势（HR=0.53，95%CI：0.36-0.78，P=0.0005)。芦康沙妥珠单抗组患者的中位OS尚未达到（95%CI：11.2-NE），而化疗组患者的中位OS为9.4个月（95%CI：8.5-11.7）。

此外，SKB264组经BICR评估的客观缓解率（ORR）为43.8%，化疗组这一比例为12.8%。

2023年12月，该药上市申请已经获得国家药监局受理并纳入优先审评审议。

而SKB264的潜力还远远不止于此。

除了三阴性乳腺癌适应症是突破性疗法认定之外，非小细胞肺癌与HR+/HER2-乳腺癌同样是突破性疗法认定，而非小细胞肺癌适应症已经进入了III期临床。其II期数据也表现较为亮眼：在EGFR突变亚组，所有患者均为EGFR-TKI耐药组中，该实验结果的ORR为60%（12/20），DCR为100%（20/20），中位无进展生存期(PFS)为11.1个月，9个月PFS率为66.7%。

SKB264的销售额峰值，西南证券预测将达37亿元，考虑到SKB264在国内是first in class，可以用五倍销售峰值来估计管线价值，那么该药物的价值将达到185亿元！

肿瘤药物盛宴

美国肿瘤学会（ASCO）一直是抗肿瘤药物的盛宴，可以看作是各家药企肿瘤药物的“秀场”，让大家能够欣赏其亮眼的临床数据。

今年值得关注的中国药企也确实不少。最具代表性的是信达，早在一个月前就宣布自己将在今年ASCO公布大约20款药物的临床数据。例如IBI363、IBI389、IBI343、IBI310、塔雷替尼等。

而康方生物的AK112的III期临床数据也于今日公布，虽然不及预期，但原因众多，并不影响上市，并且其已经在进入获批上市时期。

乐普生物的MRG003也被寄予了非常大的期待，它是EGFR阳性晚期实体瘤治疗领域中具有重大潜力的ADC药物。其作用机制独立于导致EGFR-TKI和抗体靶向药物耐药的机制，并且基于靶向联合化疗的创新结构设计，预期MRG003能够克服因常见突变导致的多种不同类型耐药。临床前研究已经证实MRG003针对T790M突变NSCLC肿瘤模型，具有显著增强的抗肿瘤活性。

目前，根据ASCO大会口头汇报的最新数据，其在EGFR阳性晚期实体瘤适应症的临床I/II期试验中，ORR率达到了63%。

今年ASCO大会必定少不了中国药企的身影，从科伦到乐普，从信达到康方，中国药企必将在世界药物研发领域占有越来越大的话语权，成为越来越多领域的先驱者！

02

辉瑞肺癌药物有望成为新一线

CROWN研究：ALK+晚期NSCLC最长PFS

辉瑞公司以口头报告的形式公布了针对非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期CROWN研究的长期随访结果，摘要编号LBA8503。在这项历时五年的Ⅲ期临床试验中，洛拉替尼（lorlatinib，第三代ALK抑制剂）展现了非凡的无进展生存期（PFS）优势，成为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗新选择。

试验结果显示，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，而使用克唑替尼（xalkori）的患者中位PFS仅为9.1个月，五年PFS率洛拉替尼组为60%，而克唑替尼组仅8%。

专家们对这一结果表示震惊，称其为“ALK阳性肺癌中最显著的无进展生存期提升”。CROWN试验进一步揭示，洛拉替尼在有无脑转移的患者中均表现出卓越的PFS优势，且脑部进展时间显著延长，只有少数患者在治疗前16个月内出现脑部进展。

总之，洛拉替尼展示了卓越的疗效，预计将成为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗标准。

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诺华白血病药有望取代格列卫

ASC4FIRST研究：Scemblix有望成为CML一线治疗的新标准

诺华公司发布了关于慢性粒细胞白血病的最新研究进展，摘要编号 LBA6500。诺华凭借新的白血病数据，希望asciminib（商品名Scemblix）能完全取代第一代TKI格列卫。

在Ⅲ期ASC4FIRST研究中，研究人员评估了asciminib联合现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼）和单独使用伊马替尼治疗新诊断费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+ CML-CP）的效果。

这项在29个国家进行的大型研究显示，asciminib显著提高了患者的无进展生存期（PFS）和主要分子反应率（MMR）。

MMR可以反映治疗是否有望消除白血病。这个指标测量血液中BCR-ABL1水平，比典型的肿瘤反应率终点所检测的骨髓或影像学反应更精确。三年前，Scemblix通过MRR数据获得了第三线CML治疗的有条件批准。总生存率和无进展生存被广泛认为是肿瘤治疗的金标准，但对于像CML这样的慢性疾病，深度分子反应和耐受性可能同样重要。

ASC4FIRST研究发现，接受asciminib治疗的患者在48周的MMR率为68%，而其他药物组为49%。此外，asciminib组的深分子反应（MR4）率为39%，高于其他药物组的21%。

04

武田ADC药物有望成为淋巴瘤治疗新选择

随机GHSG HD21研究：ADC药物Adcetris有望成为淋巴瘤治疗新选择

德国霍奇金研究组 (GHSG)的Peter Borchmann博士公布了一项关于晚期霍奇金淋巴瘤患者的大型国际随机试验结果，评估BrECADD与BEACOPP两种方案治疗晚期经典型霍奇金淋巴瘤的耐受性和疗效，摘要编号 LBA7000。

由于霍奇金淋巴瘤主要影响20多岁和30多岁的年轻人，近年来的临床试验重点在于实现高疾病控制率的同时，减少传统化疗和放疗方案带来的短期和长期毒性，特别是降低长期幸存者中继发性恶性肿瘤和生殖功能受损的风险。

基于先前的研究，研究人员对升级版BEACOPP方案（eBEACOPP，即增加剂量的博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴嗪、泼尼松）进行了修改，联合ADC药物Adcetris (brentuximab vedotin)，以减少总体治疗时间和毒性。这种新方案称为BrECADD，并在随机试验HD21中与升级版BEACOPP进行了比较。

根据中期PET扫描评估的前两个周期的疾病反应，患者接受4或6个周期的治疗。1482名患者被随机分配，740人接受升级版BEACOPP，742人接受BrECADD，中位随访时间为48个月。4年无进展生存率BrECADD组为94.3%，升级版BEACOPP组为90.9%，风险比为0.66。BrECADD组中64%的患者在2个周期治疗后PET扫描为阴性，因此仅接受了4个周期的治疗，显著降低了毒性风险。

值得注意的是，BrECADD组的治疗相关毒性较低，特别是在血液学毒性和外周感觉神经病变方面。女性生殖毒性在BrECADD组较低，超过95%的女性在治疗1年后FSH水平正常，而升级版BEACOPP组为73%。Borchmann博士还指出，男性生殖功能在BrECADD组中恢复较好，尽管未提供详细数据。虽然总体生存率没有差异，但这并不意外，因为复发患者有有效的挽救治疗。

作者总结，这些结果对于霍奇金淋巴瘤一线治疗是前所未有的，BrECADD方案应被视为新的标准治疗选择。尽管这些结果可能会改变欧洲等部分地区的临床实践，但在美国的影响尚不明确，因为ABVD方案的修改，包括增加brentuximab vedotin和最近的nivolumab，已成为近期随机试验的主题。

这些数据增加了更多的证据，表明大多数晚期霍奇金淋巴瘤患者是可以治愈的，并且针对这一年轻患者群体的短期和长期毒性问题正在通过多种策略得到解决。

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BMS抗体偶联药物二期公布

LM-302是一款礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2抗体偶联药物。该产品由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成；其能特异性靶向 Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞并高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用 (ADCC), 以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。临床前研究显示，该药物展示出良好的安全性及体内外活性，获FDA授予针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。

2022年5月，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益；礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额；并在LM-302成功商业化后有权从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。

本次ASCO共披露其在胆道癌和胃/胃食管交界处癌中的研究数据：

在胆道癌（BTC）适应症上，公司开展了一项多中心、两阶段、随机 Ib/II 期临床试验，在剂量递增阶段，招募了 6 名患者，分别接受 LM302（1.6mg/kg 或 1.8mg/kg Q2W）和卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）。在扩展阶段预计将招募 90 名患者，随机分为 3 个组，每组 30 名患者；第 1 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W），第 2 组：LM-302（1.8mg/kg，Q2W），第 3 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）和 LM-302（RP2D）。主要终点是 1b 期安全性和 2 期 ORR，次要终点包括 DCR、PFS、OS 和安全性。结果显示：

6 例可评估疗效的患者中，3 例（CLDN18.2 表达率分别为 30%、40%、80%）获得 PR，Ib 期 BOR 为 50%。LM-302 的 RP2D 为 1.8mg/kg。最常见的 TRAE 为胆红素升高（71.4%）血小板减少（57.1%）中性粒细胞减少（57.1%）输液反应（皮疹）（42.9%）白细胞减少（42.9%）贫血（28.6%）。仅 2 例患者发生 3 级 TRAE，包括贫血（1 例）、中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹（1 例）。未发生 4 级及以上 TRAE。

在胃/胃食管交界处癌适应症开展的1/2期研究包括剂量递增和剂量扩展阶段；在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302（0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。以推荐的2期剂量2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W接受治疗，评估LM-302的疗效和安全性。主要终点包括第一阶段的剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，以及第二阶段的客观缓解率(ORR)。结果显示：

截至 2023 年 11 月 15 日，在36例接受过至少两种或两种以上既往疗法的可评估胃/GEJ癌患者中，观察到11例部分缓解（PR）和16例疾病稳定（SD）；ORR为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。中位总生存期 (OS) 未达到，6 个月的 OS 率为 95.0%。最常见的 TRAE 是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。

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康诺亚晚期实体瘤一期临床公布

CMG901（AZD0901）是一款靶向Claudin 18.2的ADC，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究。2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。

2023年11月，康诺亚公布CMG901治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据，截至2023年7月24日，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。所有受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为2线），74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，结果显示：89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。

本次ASCO披露CMG901预计将在晚期实体瘤患者，包括G/GEJ和胰腺导管腺癌（PDAC）中的开展2期研究，主要终点包括安全性、耐受性和客观缓解率；次要终点包括总生存期、无进展生存期、缓解持续时间、疾病控制率、靶病变大小变化情况、药代动力学、免疫原性和药效学。招募将于2023年12月开始，将从澳大利亚、亚洲、欧洲和北美的研究中心招募受试者。

（来源：药智网）

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