为什么有的人打完疫苗抗体不达标甚至测不到抗体？疫苗免疫程序是如何确定的？

疫苗原因、个体差异通常是我们会考虑的因素，但这些可能还远远不够。一项大流行前发表、引用了582篇参考文献、发表在顶级学术刊物Clinical Microbiology Reviews（IF=36.8）上的鸿篇巨论，系统揭秘了影响疫苗免疫反应的8大类、超过40条影响因素。

8大类具体为：内在个体因素、围产期因素、外在因素、行为因素、营养因素、环境因素、疫苗自身因素、疫苗接种管理因素。

ps:内容经转译、极简压缩后呈现。

内在机体因素

01| 年龄是关键

新生儿接种疫苗产生的抗体通常较低，且母体抗体也会干扰疫苗反应。此外，细胞介导的免疫反应、对T非依赖性多糖抗原的反应也都比较差。示例：

4-8周龄的婴儿口服脊灰疫苗（OPV）的血清保护率远高于出生7天内——100%vs.30-70%，同样在出生7天内接种第一剂百白破疫苗也比在6个月大时接种时效果更差。

此外20项关于麻疹疫苗免疫反应的荟萃分析表明：4月龄 vs. 8月龄婴儿接种1剂麻疹疫苗的血清转换率为50% vs. 85%，前者抗体衰减速度也更快。

HPV疫苗也有类似发现，9-14岁及青春期女孩的抗体水平显著高于18岁以上成年女性，因此可以通过减少接种剂次获得相似免疫效果。

老年人的疫苗反应通常更低、抗体下降速度也更快，他们对甲肝、乙肝、PPV23、流感疫苗、破伤风疫苗等的抗体应答较低。

02| 性别也有差别

女性在登革热、甲肝、乙肝、Hib、IPV、狂犬病、天花、流感灭活疫苗有更高的抗体反应。但接种甲肝和PPV23疫苗后，抗体的下降速度也更快。

此前曾有研究指出，女性在疫苗临床试验中接受了不必要的高剂量，导致与免疫炎症相关的不良事件可能更高。这也是有时候接种门诊会发现，夫妻同一天接种某疫苗后，妻子可能更容易出现免疫应答相关的炎症反应(如发热、疼痛等)。

男性接种白喉、MCV-A、PCV7、PPV23和破伤风疫苗有更高的抗体反应。

03| 遗传学及共病因素等

即使双胞胎也有差异，体液反应和细胞反应的遗传率存在差别，导致不同疫苗的免疫反应略有差异。

血型抗原可以改变对感染的先天免疫反应，因此很可能会影响对疫苗接种的反应。有研究显示，O型血的人口服霍乱亚单位疫苗免疫应答效率可能更低。

患有乳糜泻和糖尿病的儿童接种甲肝、乙肝疫苗的免疫应答水平更低，且抗体下降速度更快。糖尿病患儿对PPV23、麻疹、风疹疫苗的免疫反应也更低。

接受血液透析的慢性肾功能衰竭成人对白喉、乙肝和破伤风疫苗的抗体反应较低，抗体下降更快，如果同时患有糖尿病时反应更差。儿童对II型脊髓灰质炎病毒的抗体反应较低。

慢性肝病成人接种乙肝、甲肝疫苗后的GMTs较低，但有研究显示慢性乙肝人群接种戊肝疫苗的免疫原性与健康人群相似。

患有慢性肝病的儿童在乙肝疫苗接种后GMTs也较低，但他们对IPV和白喉疫苗却有更高的抗体应答。

02 围产期因素

01| 出生周龄

早产儿对疫苗接种的反应降低，主要是树突状细胞和巨噬细胞对病原体的识别减弱，T细胞活性、B细胞与T细胞的相互作用也较弱。

与足月婴儿相比，早产儿接种首剂DTP后的抗体水平显著降低，即使是加强剂次后GMTs也更低。在初次接种白喉、HepB、Hib、PCV7、III型脊灰和百日咳疫苗后，GMTs也显著降低，抗体下降也更快。

02| 出生体重

2月龄、4月龄接种DTaP-Hib-IPV-HepB疫苗（六联疫苗）后一个月，3斤以下的婴儿GMTs低于3-4斤的婴儿。

哪怕是在18-24月龄时给予加强针，出生体重低于3斤的婴儿对乙肝疫苗及其他疫苗的血清转化率仍然更低。

出生体重较低与接种Hib疫苗的抗体衰减相关，但麻疹疫苗暂未发现这种相关性。

03| 喂养方式

与人工喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿接种白喉、Hib和OPV疫苗后血清IgG水平更高。

然而一项荟萃分析发现，母乳喂养可能降低口服轮状疫苗（ORV）抗体应答。ORV接种前后停止母乳喂养一小时，对婴儿RV病毒特异性IgA的血清转换率没有影响。

不同族裔的母亲，母乳中的IgA水平也有差异：印度女性的水平高于韩国和越南女性和美国女性。

04| 母传抗体

母传抗体通常可抑制婴儿接种疫苗后的抗体反应。IPV或TDP初次免疫后，母体抗体水平提高2倍，婴儿接种后的GMTs值会降低约1/4。

荟萃分析显示，母传抗体使麻疹疫苗的血清转换率降低了33.2%。孕产妇年龄是与孕产妇麻疹抗体水平相关的唯一因素。然而，婴儿体内对麻疹病毒的母亲抗体迅速下降，5月龄时只有12%。

婴儿的甲肝母传抗体在前6个月很高，12月龄的婴儿快速下降到仅约37%的保护水平，没有母传抗体的婴儿在12-15个月时的GMTs显著高于6月龄内有母传抗体的婴儿。

经胎盘转移及经母乳分泌的ORV母体抗体导致婴儿疫苗应答降低，转移给婴儿的母体抗体浓度/数量取决于几个因素：包括母体抗体水平、IgG亚型、胎龄和胎盘特征。

妊娠期间接种破伤风、百日咳和流感疫苗可优化母体抗体的转移，因此目前建议孕期接种这些疫苗。不同妊娠阶段进行适当的疫苗接种时间也很重要的，如孕中期接种百白破疫苗导致的新生儿抗体明显高于孕晚期接种。

05| 孕期感染

研究表明，母体感染疟疾寄生虫、丝虫病或钩虫可降低婴儿接种Hib疫苗、感染曼氏链球菌可降低婴儿对乙肝疫苗、感染疟疾可降低麻疹疫苗免疫应答率。

与此相反，孕期母体感染斯特龙线虫与接种Hib、HepB 和百日咳毒疫苗后较高的抗体反应有关。

妊娠期间使用阿苯达唑或吡喹酮进行感染治疗，并不影响婴儿对卡介苗、百白破、HepB、Hib、麻疹的免疫应答。

06| 其他母体因素

母体体重指数越高，婴儿对卡介苗接种的细胞因子反应较低，母亲卡介苗疤痕的存在与婴儿接种卡介苗后较低的IL-5、IL-10和 IL-13反应有关。母亲营养不良与婴儿对 OPV 和 ORV 疫苗接种的抗体反应较低有关，但并不影响对肠道外疫苗的反应。

孕期接触过HIV但未感染的婴儿，接种破伤风疫苗和卡介苗后，IFN-、IL-5 和 IL-13 反应较低，产前应用类固醇药物会降低婴儿对接种破伤风疫苗产生的抗体反应。

03 外在因素

01| 感染

以新生儿常见的感染性腹泻和发热为例，研究虽然未发现对MMR疫苗抗体产生影响，但腹泻可能导致OPV疫苗免疫应答降低，发热可能导致Hib疫苗抗体降低。

感染HIV的成年人在接种HepA疫苗血清阳转率较低，感染HIV的孕妇对BCG和破伤风疫苗接种的细胞因子反应较低。感染HIV的婴儿在接种BCG、麻疹和破伤风疫苗后细胞因子反应较低。

02| 抗生素、益生菌/益生元

目前缺乏关于抗生素影响疫苗反应的人体试验数据，一些动物试验有显示可能存在影响。有报道称益生菌对白喉、HepA 、Hib、IPV、OCV、ORV、OPV和 TIV疫苗接种有有益作用，但益生菌类型、剂量以及服用的持续时间存在较大差异。

03| 微生物群

长双歧杆菌对卡介苗、乙肝、灭活脊灰病毒、口服脊灰病毒和破伤风疫苗接种的抗体或细胞疫苗反应较高有关，而假单胞菌对这些疫苗的反应较低。厚壁菌门细菌与婴儿对ORV的体液反应、成人对伤寒沙门氏菌的细胞反应较高有关。

一些微生物群与疫苗反应呈正相关——接种鼻喷流感疫苗者，鼻腔流感病毒IgA水平与螺旋乳杆菌、黑原菌、婴儿链球菌和细孔菌的群落水平呈正相关。

04| 预存抗体

破伤风抗体滴度较高的个体在加强免疫后的免疫应答更强，Hib也有类似情况。但预存的白喉抗体反应则不受影响，而对其他分枝杆菌的预存抗体可能抑制卡介苗的免疫反应。

流感病毒预存抗体也会增强免疫应答，而如果老年人此前没有预存抗体，接种流感疫苗后可能不会发生血清阳转。此外，对黄热病度的预存抗体可能会使接种登革热疫苗抗体显著增强，但对乙肝病毒的预存抗体，则使接种乙肝疫苗者出现不统一的研究结果。

04 行为因素

01| 吸烟

许多研究发现，吸烟可能导致许多疫苗免疫应答降低。吸烟虽然不会导致HPV疫苗的免疫应答水平降低，但可能增加疫苗接种后产生低亲和力抗体的风险。

吸烟可导致减毒流感疫苗的血清阳转率增强，但吸烟者接种减毒或灭活流感疫苗后的抗体下降速度也更快。

02| 饮酒

酒精不会影响甲肝、乙肝疫苗的免疫应答，但会影响肺炎球菌疫苗的抗体水平——酗酒者接种PPV23肺炎多糖疫苗的血清型3、4、7F、8、19F的血清阳转率更低。

03| 运动

参加马拉松长跑者的破伤风疫苗抗体水平更高，铁人三项运动员运动后接种破伤风、白喉、PPV23疫苗的抗体水平与非运动员无差异。

接种前45分钟使用过测力计（某健身器材）的女性，接种流感疫苗的H3N2型抗体水平更高。有体力活动习惯的老年群体，接种流感疫苗的抗体水平优于久坐群体。

研究表明，细胞因子的增加与臂围的增加相关，女性也会因此产生更多抗体。但是不同的流感灭活疫苗株通过运动增加的抗体反应各不相同，免疫原性较低的毒株通过运动增强的抗体反应更为敏感。

04| 情绪变化或应激

接种流感疫苗当天，心情好的老年群体抗体水平可能更高。而女性如果接种流感疫苗前精神压力紧张，H3N2型的GMTs水平更高，男性则是MCV-A疫苗。

05| 慢性心理压力

许多研究报告了疫苗免疫反应与慢性心理压力间的负相关关系，例如，因照顾患有痴呆症的伴侣或亲属而承受压力的老人，接种灭活流感疫苗和PPV23的抗体反应较低。感受到压力大、生活事件紧张或孤独的成年人在接种灭活流感疫苗后的抗体反应和细胞反应也较低。

拥有较好的社会和家庭支持者，接种流感疫苗和乙肝疫苗的免疫反应较高。有压力生活事件、慢性压力和心理健康水平低的年轻人对HepB和MCV-C疫苗接种有较低的抗体反应。

有研究显示，具有内在化情绪症状（抑郁或焦虑症状）的儿童对4价流脑结合疫苗有较高的抗体反应。

06| 睡眠

接种疫苗前1周，如果睡眠时间较短（非主观上的睡眠质量），则接种甲肝、乙肝、灭活流感疫苗的免疫反应可能更低。但打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠障碍者，未发现接种灭活流感疫苗抗体有差异。

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资料来源： Clin Microbiol Rev. 2019 Mar 13;32(2):e00084-18.

内容来源：苗董

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