从机制、循证到指南推荐，基础胰岛素GLP-1RA更能满足短期强化治疗后T2DM的治疗需求|2型糖尿病|glp|利拉鲁|受体|治疗|胰岛素

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糖界大咖齐聚一堂，探讨新型降糖药独特之处。

中国糖尿病患病人数居全球首位，但已接受治疗患者的糖化血红蛋白（HbA1c）达标率仅为50.1%[1]。导致血糖控制难以达标和（或）难以持续达标的原因众多，幸而在新型降糖药的帮助下，2型糖尿病（T2DM）达标率低的现状正在改善。

为进一步提高T2DM管理水平，助力T2DM血糖高质量达标，2024年6月12日，“益鉴新界·不止所见”基础胰岛素GLP-1RA线上论坛热烈召开。本次会议由四川大学华西医院童南伟教授担任大会主席，石河子大学第一附属医院孙侃教授、重庆西南医院魏平教授担任讲者，四川省人民医院包明晶教授、宁夏医科大学总医院刘萍教授、兰州大学第二医院杨燕教授担任讨论嘉宾。会议从作用机制到循证医学证据，全面梳理了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的临床应用热点话题。

从机制出发，基础胰岛素GLP-1RA优势互补，增效减副

T2DM患者的高血糖是由多种病理生理学缺陷共同作用的结果[2]。近年来，对于T2DM病理生理学机制的认识不断深入，已从胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足、肝糖输出增多的传统“三重奏”，演进为包括肠促胰素效应受损、肾脏葡萄糖重吸收增加、α细胞胰高糖素分泌增多在内的“八重奏”[2]。

孙侃教授在会议上指出，基础胰岛素作用于肝脏、脂肪、骨骼肌，在空腹状态下与升糖激素相互平衡，从而有效控制空腹血糖（FPG）[3]。胰高糖素样肽-1（GLP-1）对于胰岛β细胞和α细胞均有调节作用，其主要生理作用包括：促进β细胞的胰岛素合成和葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，增强β细胞对葡萄糖的敏感性，抑制α细胞分泌胰高糖素；抑制β细胞凋亡，促进β细胞增殖和新生，从而维持β细胞稳态并促进其功能恢复。GLP-1还可抑制摄食中枢，延缓胃排空和胃肠蠕动，增强外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖输出等[4-5]。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）通过与GLP-1受体结合而发挥降糖作用，单独使用不增加低血糖风险，还具有降压、调节血脂代谢、体重管理等多种益处[6]。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液具有独特的双受体作用机制，一方面能够作用于多组织器官的胰岛素受体，增加葡萄糖消耗，有效实现长效控糖；另一方面能够作用于GLP-1受体，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，同时促进上游β细胞获益，促进患者长期糖代谢改善的获益[7]。这样的双受体机制不但能够从多脏器多靶点共同调节葡萄糖代谢，还能够减少胰岛素治疗带来的体质量增加、低血糖风险增加等影响[7]。

短期胰岛素强化治疗后，

为何转换为基础胰岛素GLP-1RA？

众所周知，短期胰岛素强化治疗是指在生活方式干预的基础上，通过每日多次（3~4次）皮下注射胰岛素或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（CSII），使血糖快速达标的一种治疗方法[8]。研究证实，对于新诊断或已诊断的T2DM患者，短期胰岛素强化治疗可快速解除高糖毒性，促进β细胞功能恢复并改善胰岛素敏感性[9-10]。对此，《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》[8]（以下简称“共识”）指出，对于新诊断的T2DM患者，HbA1c≥9%或FPG≥11.1mmol/L或伴有明显高血糖症状；对于已诊断的T2DM患者，口服降糖药治疗后HbA1c≥9%或胰岛素治疗后HbA1c≥7%，可进行短期胰岛素强化治疗。

短期胰岛素强化治疗虽有助于快速减轻高糖毒性和改善患者预后，但也并非长久之计。T2DM患者经过短期胰岛素强化治疗后，应选择合理的院外治疗方案，进行规范的糖尿病管理，以促进血糖长期稳定达标。共识指出，年轻、体重指数高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能的患者更适合转换为基础胰岛素联合GLP-1RA治疗，其优势在于可兼顾控制FPG和餐后血糖（PPG），并能够减少胰岛素的剂量[8]。

作为全球首个基础胰岛素GLP-1RA，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在T2DM患者短期胰岛素强化治疗后序贯应用的有效性与安全性获得了充分的循证医学证据支持[11-13]，证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的转换治疗使HbA1c、体重、低血糖发生率、7点自我血糖监测、胰岛素剂量得到显著改善。

对此，魏平教授分享了一则短期胰岛素强化治疗后转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液带来临床获益的案例，以期为临床提供参考。该患者为中年男性，T2DM病程20年，既往应用口服降糖药及预混胰岛素治疗，近来血糖控制不佳，HbA 1c 9.6%，FPG 7.2mmol/L，2h PPG 11.2mmol/L。患者同时患有糖尿病大血管及神经并发症、高脂血症、动脉硬化，患者希望血糖达标且降糖方案方便简单。入院后给予患者胰岛素泵短期强化治疗6天后，后转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液10剂量单位每日一次（QD）皮下注射，具体治疗过程及血糖监测情况如图1所示。住院期间患者血糖得到稳步控制，动态监测结果显示，中位葡萄糖目标范围内时间（TIR）为88.3%，出院2个月后随访，患者多项指标得到改善（图2）。

图1 入院治疗及血糖监测情况

图2 治疗前后各项指标变化

会后讨论

讨论话题1：T2DM的发病涉及多个组织器官，如何理解基础胰岛素GLP-1RA注射液能针对T2DM的多重发病机制实现互补，达到更多获益呢？

▌包明晶教授：T2DM发病机制复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷，在胰腺β细胞分泌障碍基础上，胰岛α细胞胰高糖素分泌增加、脂解增加、肠促胰素效应减弱、中枢神经系统功能障碍（食欲失调）等也参与其中，也就是我们说的“恶兆八重奏”。

补充外源性的基础胰岛素，可增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，可以有效控制空腹高血糖。而GLP-1RA具有多效性作用，包括葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和体重管理的作用。

基础胰岛素GLP-1RA注射液以机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷，包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退、肠促胰素作用减弱、胰岛α细胞功能异常、脂解作用增强、中枢神经递质功能障碍等，从而有效发挥降糖作用，并非单纯补充胰岛素。

此外，GLP-1RA的降糖机制是葡萄糖浓度依赖性的，其对血糖的调控是一个智能的过程，包括血糖高时（进食时）促进胰岛素分泌，增加饱腹感，减少进食，抑制涉食中枢，而血糖低时，GLP-1RA不抑制胰高糖素分泌，故而低血糖风险较小。

▌刘萍教授：而且，基础胰岛素GLP-1RA对血糖的控制不仅仅是空腹、餐后的血糖控制，而是全天更平稳，TIR更高。比如DUAL I亚组人群研究[14]显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗26周，患者的整体血糖都得以改善；在DUAL Ⅷ研究[15]中，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后TIR可达90%。

总之，GLP-1RA在很大程度上弥补了胰岛素治疗的不足，例如低血糖，体重增加；而加入的基础胰岛素，又使得GLP-1RA效能更大，需要的剂量更少，减少胃肠道反应的发生。

讨论话题2：基础-餐时胰岛素治疗方案是临床常见的强化治疗方案之一，但出于多种原因患者往往无法坚持使用。共识指出，基础胰岛素GLP-1RA可以作为短期胰岛素强化方案的后续治疗方案，如何理解这一推荐呢？

▌刘萍教授：基础-餐时胰岛素方案分别针对空腹血糖和三餐后血糖，因其调整基础和餐时胰岛素剂量方便、灵活，疗效确切，已成为β细胞功能较差的T2DM患者最常用的胰岛素治疗方案[8]，但是这一方案也存在一定的不足，比如：胰岛素剂量较大，低血糖风险增加，如果患者进食不规律，低血糖风险将近一步增加；体重增加；患者依从性差等。

在《T2DM短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》中，基础胰岛素GLP-1RA是短期胰岛素强化治疗后的长期血糖管理方案之一，且已有相关研究证实，其疗效可与基础餐时胰岛素方案相媲美，比如DUAL VII研究[16]对比了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与基础-餐时胰岛素方案的疗效与安全性，发现与基础-餐时胰岛素方案相比，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗降糖效果相当，但低血糖更少、患者实现体重获益。另有真实世界研究[12]证实，从多次胰岛素注射转换为德谷胰岛素利拉鲁肽，可显著改善HbA1c，且胰岛素用量更少。这主要是因为基础胰岛素GLP-1RA可针对T2DM的多重病理生理缺陷，发挥机制互补的作用，增强疗效，并减少与单独使用基础胰岛素或GLP-1RA相关的不良反应。临床上应根据患者实际情况为其选择更适宜的序贯方案，如将德谷利拉与其他降糖药物进行联合，以实现更佳的血糖控制效果。

▌杨燕教授：当然，任何一款药物，我们都强调要规范使用，基础胰岛素GLP-1RA也不例外。出于安全性考虑，不推荐胰腺炎高风险的T2DM患者使用该复方制剂[17]。有甲状腺髓样癌病史或家族史、多发性内分泌腺瘤病2型的患者禁用该复方制剂[17]。不推荐德谷胰岛素利拉鲁肽在估算肾小球滤过率（eGFR）<15ml·min-1·(1.73m2)-1、甘精胰岛素利司那肽注射液在eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1的患者使用[17]。肝功能不全患者使用基础胰岛素GLP-1RA复方制剂时，需要加强血糖监测和剂量调整[17]。

在临床上，大多数T2DM患者短期强化治疗后，转换为基础胰岛素GLP-1RA能实现很好的血糖达标以及多重获益，比如提高患者依从性，降低低血糖风险，体重得到改善，甚至血脂、血压得到改善，从而使患者生活质量得到进一步提高。