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日前，Ultragenyx Pharmaceutical宣布，该公司与美国FDA在会议中一致认为脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一个合理的替代终点，可用以支持其在研基因疗法UX111治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的生物制品许可申请（BLA）的加速批准。该公司将在与FDA的BLA前会议中最终确认BLA的细节，并计划在今年晚些时候或明年年初提交申请。

根据与FDA的讨论，UX111的BLA提交将基于现有数据，包括进行中的关键性Transpher A研究，该研究评估了UX111在MPS IIIA儿童中的安全性和有效性。今年2月，Ultragenyx公布Transpher A临床1/2期试验的更新数据，分析显示，UX111能迅速和显著降低患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素水平。硫酸乙酰肝素水平的持久降低与患者的长期认知发育具有相关性。

MPS IIIA是一种常染色体隐性遗传病，由编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因发生突变所引起。SGSH酶可分解并回收HS。HS调控着一系列重要的生理过程，但是当编码SGSH的基因发生突变而导致酶失活时，HS会在器官中积聚并破坏器官的正常功能，特别是造成中枢神经系统的功能损伤，患者可能出现发育迟缓、行为障碍、癫痫发作等认知或生理异常状况。

UX111旨在使用AAV9载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。

这次Ultragenyx与美国FDA达成的协议反映了FDA在加速罕见病症基因疗法审批方面的新动向。今年3月，美国FDA旗下生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士，FDA将越来越多地对针对罕见病症的基因疗法使用加速批准。加速批准允许FDA基于替代终点来批准药物。替代终点是一种标志物——比如实验室测试结果、放射影像、体征或其他被认为可以预测临床效益的指标，但它们本身并不是衡量临床效益的指标。采用这些替代或中间临床终点可以大大加快药物上市速度。通过加速批准的疗法会需要持续进行验证性研究，以确定其对患者的实际临床获益。如果验证性试验未能验证临床获益，或未能显示出足够的临床获益以证明与药物相关的风险是合理的，FDA可能会撤销对该药物的批准或更改药物的标示适应症。

Marks博士曾提到加速批准是一种重要的策略，可以加速新疗法的研发和上市过程，确保具有潜力的疗法不会因为审批程序的缓慢而被放弃。他认为，如果FDA不能加快审批速度，将有许多患者无法及时获得可能的治疗机会。因此，他预示加速批准将成为未来大量基因疗法初步审批的常态。而这次Ultragenyx与美国FDA达成的协议，正是此趋势成长的例证之一。

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参考资料：

[1] Ultragenyx Announces Plans to File for Accelerated Approval of UX111 for the Treatment of Sanfilippo Syndrome Type A (MPS IIIA). Retrieved June 13, 2024 from https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-plans-file-accelerated-approval-ux111

[2] Accelerated approval will be 'the norm' for gene therapies, FDA's Peter Marks says，Retrieved March 1st, 2024, from https://endpts.com/accelerated-approval-will-be-the-norm-for-gene-therapies-fdas-peter-marks-says/

[3] Accelerated Approval，Retrieved March 1st, 2024, from https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval

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