导读
再生障碍性贫血（AA）是一种以外周血全血细胞减少和骨髓低增生为特征的免疫介导的骨髓造血衰竭综合征1。根据骨髓衰竭的严重程度，AA可分为重型AA（SAA）和非重型AA（NSAA）。根据是否依赖血制品输注，NSAA又分为输血依赖型（TD-NSAA）和非输血依赖型（NTD-NSAA）2。TD-NSAA在整个AA患者人群中占比高，病程迁延且并发症较多，单用环孢素A（CsA）反应差，进展为SAA的风险较大。目前关于TD-NSAA的临床研究较少，尚无系统治疗方案3。因此，探索有效的用药方案成为研究热点。既往研究发现，在新诊断的NSAA患者中，相较于单独使用CsA，加用重组人血小板生成素（rhTPO）能加快血小板的恢复速度4，证实了其在NSAA治疗领域的应用潜力。
第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里举办。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，2024 EHA大会将分享血液学的最新研究进展。其中，由北京协和医院韩冰教授主导的一项研究公布了rhTPO在改善新诊断TD-NSAA患者早期血液学反应中的有效性，引发关注。基于此，医脉通诚邀韩冰教授接受采访，分享TD-NSAA的治疗现状，解读研究数据、剖析研究亮点，并就rhTPO在TD-NSAA治疗领域的前沿热点问题进行深度探索。
医脉通：TD-NSAA临床异质性明显，向SAA转化的风险较大，需重点关注。但目前TD-NSAA的自然病程及治疗方法尚不明确，能否请您介绍一下TD-NSAA的治疗现状？
韩冰教授：
研究显示，住院AA患者中TD-NSAA占近2/3，比例较高，值得关注5。然而，现有大多数研究均聚焦于SAA，而对于TD-NSAA的研究相对较少，对于TD-NSAA的治疗更鲜有大宗临床报道，其自然病程及治疗方法尚不明确。前期研究发现，TD-NSAA男女比例相当，年龄较轻，但中位病程达38个月，提示病程迁延。同时由于长期依赖输血，患者常见的并发症有铁超负荷、肝肾功能损害、糖尿病或糖耐量异常、严重感染等6。且TD-NSAA临床异质性明显，部分患者易向SAA或极重型AA（VSAA）进展，疗效较差，需积极治疗7。
关于TD-NSAA的治疗，英国血液学标准委员会（BCSH）发布的《成人再生障碍性贫血诊断与管理指南》8推荐使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合CsA的免疫抑制治疗（IST），但ATG治疗须住院进行，常伴有输注反应、血清病反应，且需要保护性隔离、感染预防等支持治疗，费用较昂贵，故多数患者只采用以CsA为主、输血支持及促造血治疗为辅的治疗方案，治疗效果欠佳3,7。在国内，《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》2中明确指出，TD-NSAA和SAA的治疗原则一致。年轻患者可采用造血干细胞移植；无法进行造血干细胞移植的患者则采用IST联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）作为一线治疗方案。已有研究结果显示，TPO-RA联合CsA可改善新诊断TD-NSAA患者的血液学反应，且耐受性良好9。rhTPO联合CSA也被证明可进一步加速新诊断NSAA患者的血小板恢复，尽快脱离血小板输注10。基于现有研究成果，研究团队开始探索仅用CsA加上rhTPO或TPO-RA是否也能获得类似的疗效。
医脉通：本届EHA会议上，您主导的一项研究公布了rhTPO在改善新诊断TD-NSAA患者早期血液学反应中的有效性，能否请您简要介绍一下该研究的主要内容与结果？
韩冰教授：
本研究是一项单中心、回顾性研究，纳入年龄≥18岁，6个月内诊断为TD-NSAA且未接受过治疗的患者。入组患者接受rhTPO、海曲泊帕（HETROM）和CsA治疗。rhTPO皮下注射，剂量为15000U/天，7-10天/月，至少持续3个月。HETROM的起始剂量为10mg/天，可递增至15mg/天。CsA给药剂量为3-5mg/公斤/天。将基线特征相符、接受HETROM联合CsA治疗的历史队列作为对照组进行分析。主要终点为3个月时的总缓解率（ORR）。
在2022年1月至2023年10月期间，研究共纳入17例患者，其中男性9例，女性8例，中位年龄为41.5岁。中位随访时间为7.1个月。对照组中有17例患者，其年龄、性别和全血细胞计数等基线特征均符合要求。接受rhTPO联合HETROM和CsA治疗的患者在第1个月的ORR为52.9%，而接受HETROM和CsA治疗的患者则为17.6%（P=0.031）；在第3个月时，前者ORR为76.5%，后者为41.2%（P=0.037）；在第6个月时，两组的ORR分别为83.3%和56.3%；最后一次随访时，ORR分别为76.5%和47.1%。此外，在完全缓解（CR）率方面，接受rhTPO联合HETROM和CsA治疗的患者在第1个月时的CR率为0%，而接受HETROM和CsA治疗的患者同样为0%；在第3个月时，两组CR率分别为11.8%和0%；在第6个月时，CR率分别为8.3%和6.3%；最后一次随访时，两组患者的CR率均为11.8%。
综上所述，与单独使用TPO-RA联合CsA相比，加入rhTPO能够提高患者的ORR以及CR率。
医脉通：作为该研究的主导者，能否请您分享一下该研究有哪些重要发现和亮点？这一研究结果的公布对于TD-NSAA患者的临床治疗具有怎样的意义和价值？
韩冰教授：
既往研究结果已证实，TPO-RA联合CsA在TD-NSAA患者中的疗效较好。本研究旨在探讨在此方案的基础上引入另一种药物，进一步提高治疗效果的可能性。具体而言，我们希望评估rhTPO联合TPO-RA与CsA能否替代传统的IST联合TPO-RA的标准治疗方案。值得注意的是，rhTPO的成本低于ATG，并且可以在门诊使用，降低了治疗风险。
本研究结果显示，rhTPO联合TPO-RA和CsA的治疗方案在早期疗效方面表现较好，不逊色于历史对照组中的CsA联合TPO-RA的治疗方案，甚至更优。若能在后续大规模的临床试验中得以证实，这一方案将为TD-NSAA患者提供一种更为便捷、经济的治疗选择，减少患者住院时间及相关费用，同时保持良好的治疗效果，为患者带来切实的健康福祉。
医脉通：随着基础研究的不断深入和临床研究领域的不断拓展，能否请您分享一下，rhTPO在TD-NSAA治疗领域中，未来还有哪些方向值得进一步探索？
韩冰教授：
rhTPO已在我国上市多年，临床应用经验丰富。其作用位点与TPO-RA存在差异，通过与TPO受体的胞外区结合，能够迅速起效，在促进血小板升高方面疗效较优。而TPO-RA则与TPO受体的跨膜区结合，与内源性TPO具有累加效应11。因此，未来可继续探索rhTPO与其他TPO-RA联用能否带来更佳的疗效。
此外，研究团队计划进一步探索大剂量rhTPO的疗效。由于rhTPO需要皮下注射，因此既往使用的剂量较小。前期的回顾性研究发现，早期使用大剂量rhTPO联合CsA的治疗效果优于小剂量rhTPO。因此，我们计划在前瞻性研究中进一步验证大剂量rhTPO联合CsA是否能取得与TPO-RA联合CsA类似的疗效。
在安全性和耐受性方面，rhTPO作为皮下注射药物，总体安全性较好，患者注射相关不良反应较少，且在rhTPO的使用过程中未见骨髓纤维化和克隆演变的问题，未来可进一步探索其长期安全性。
最后，rhTPO与现有药物的联合方案在最佳剂量和应用时间方面尚需前瞻性、随机对照研究加以验证。例如，将rhTPO加入现有治疗方案中，并与未加入rhTPO的对照组进行比较，以充分展示rhTPO的临床获益。这些研究将为临床应用提供更有说服力的证据。
韩冰 教授
博士，北京协和医院血液内科主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院血液科红细胞疾病组组长
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员
中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长
中国女医师协会MDS疾病组副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会 副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员
中华医学会老年血液分会常委
世界中医药联盟常务理事
北京罕见病学会委员
参考文献：
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