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脂肪组织问道：错位的人生，可以归位么？GIP曰：可以！
“集合啦！集合啦！”
葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）挥舞旗子招呼大家，“我们即将到达的是GIP人体博物馆——脂肪馆，在进入场馆前先给大家分发游览小册，这能帮助我们更好地领略脂肪馆的魅力。”
“在分发小册之前，我先来进行个自我介绍！我叫GIP，是首个被发现的肠促胰素[1]。
我的受体广泛分布于全身的多个器官和组织[2]，这让我可在健康人体中发挥多种生理功能：在胰腺中，我能够葡萄糖依赖性促胰岛素分泌[3]，发挥2/3的肠促胰素效应[4]；在白色脂肪组织中，我可改善脂肪组织代谢[2, 5]。此外，临床前研究提示，我亦可参与中枢能量调节[2, 5]。我的介绍到这里先告一段落，一起打开游览小册看看吧！”
请先止步于此，勿急于翻页，问题在逛完场馆后便可迎刃而解
这个场馆不同于其他场馆，我们即将开启一段全新的旅程。
在人体内，脂肪细胞因何“无法下车”？在血液“地铁”上，他们将去向何方？有无“人”可拉他们一把？请跟随我们一起沉浸式体验！
带上VR眼镜，我们的旅途即将开始！
当“能量天平”倾斜，脂肪细胞“错位”之路正式开启
现在我们就正式进入人体脂肪组织咯！
脂肪组织是人体重要的能量储存器官和内分泌器官，可分为皮下脂肪组织和内脏脂肪组织[6]。皮下脂肪主要分布在腹部、臀部、四肢皮下以及面颊、手掌、脚后跟和乳腺（女性）等部位；内脏脂肪包括腹腔的大网膜脂肪、肠系膜脂肪、腹膜后脂肪、肾脏周围脂肪、性腺周围脂肪以及心外膜脂肪等[6]。
一般情况下，脂肪组织“风平浪静”，不同种类的脂肪细胞“各安其位”。但当能量摄入超过需求时，就会出现失调。如果是长期能量过剩，超出皮下脂肪的储存能力时，脂肪细胞只能随着血液这趟“地铁”来到下一站——内脏，导致甘油三酯在其他组织（包括腹腔内脂肪库）中异位沉积[7]，脂肪细胞的“错位”之路也随之开启。
当“错位人生”启动，脂肪细胞何去何从？
在正式追寻“错位”脂肪细胞踪迹前，全身不同部位的脂肪组织映入眼帘，那么，他们对机体的影响存在哪些差异呢？
别急，且听导游娓娓道来。
一般情况下，皮下脂肪占总脂肪的80%，脂肪细胞体积较小，细胞数量较多，胰岛素敏感性高，储存脂肪的能力强，分泌脂联素和瘦素较多，炎症因子较少，是一个能量缓冲库，代谢异常的风险较低[6]。相反，内脏脂肪在男性中占10%~20%，在女性中占5%~8%，细胞体积较大，血管神经更丰富，胰岛素敏感性差，分泌脂联素少，炎症因子分泌较多，脂肪分解能力强，易出现胰岛素抵抗，代谢异常风险高[6]。
正所谓“月圆则亏，水满则溢”。在VR影像下，我们可以清晰的看到，全身的血液循环正如同高速奔驰的“地铁”，承载着众多脂肪细胞前往脂肪组织。在能量过剩的情况下，皮下脂肪组织不能有效地将多余的能量进行储存，大量的脂肪细胞想下车却“心有余而力不足”，只能随着血液循环到达非脂肪组织，比如肝脏、骨骼肌、胰腺，引起脂肪异位沉积，导致器官代谢异常[7]。
接下来，请按下VR眼镜的“放大”按钮，我们重点看看与葡萄糖代谢密切相关的三个重要器官。
首先，肝脏作为胰岛素作用的重要靶器官之一，在维持机体血糖稳定中起着重要的作用。肝脏主要是通过糖原的分解与糖异生来维持血浆的正常葡萄糖水平。餐后，肝脏则通过促进糖原的合成，抑制糖原的分解和糖异生，降低餐后血浆的葡萄糖水平。然而，肝脏是最容易发生脂肪异位沉积的部位[7]。在肝脏，进入肝细胞的游离脂肪酸（FFA）超过了肝脏的氧化能力时，过多的FFA就会转化为甘油三酯（TG），使TG在肝细胞内沉积，从而导致肝脏脂肪变性，并引发胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与肝脏脂肪沉积之间存在恶性循环的关系[7]。
除了肝脏和脂肪，胰岛素对血糖的调节还依赖于骨骼肌[8]。而大量的TG在骨骼肌内沉积会增加脂质过氧化物的形成，导致线粒体的损伤，进一步降低脂肪酸的氧化能力，从而进一步加剧TG在骨骼肌细胞内的沉积，加重胰岛素抵抗，并加重骨骼肌内的脂肪异位沉积，形成恶性循环[7]。
总之，脂肪异位沉积可以发生在肝脏、骨骼肌、胰岛等与维持血糖稳态密切相关的重要组织中，引起受累组织的损伤，并因此导致组织的胰岛素抵抗或者胰岛β细胞的功能受损，而胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能受损又将进一步促使脂肪异位沉积，两者之间形成恶性循环，与T2DM的发生发展密切相关[7]。
当“GIP强势上线”，脂肪细胞回归正轨指日可待
面对“四处动乱”的脂肪细胞，以及其可能会为人体带来的危害，大家都忍不住想将这些细胞“拉回正轨”吧。
不要急，轮到我们“主角”——GIP闪亮登场了。我们将视线聚焦于白色脂肪组织（WAT），在生理状态下，它是膳食TAG的关键“缓冲液”[5]。GIP受体在WAT中表达[9]，GIP可以作为代谢开关，在餐后状态下有助于葡萄糖和FFA摄取，在空腹状态下有利于FFA的动员[10]。此刻，在VR影像中，我们可以看到，勤劳的GIP正在通过增加脂肪组织血流灌注、募集LPL、增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取三大途径对WAT“扩容”，促进脂质摄取和储存[5]，企图让更多的脂肪细胞在正确的站点“下车”，潜在减少异位脂肪沉积[5]。
更为重要的是，通过调节脂质代谢，GIP还会对胰岛素抵抗产生影响。临床前研究提示，GIP还可能通过增强脂肪细胞胰岛素信号、减少促炎性免疫细胞浸润、与脂质储存和氧化相关代谢途径的募集等多种途径增加胰岛素敏感性[11,12]。
小结：
叮咚，本次脂肪馆VR之旅到这里就结束了。真是一场酣畅淋漓的游览，那现在游览小册上的问题大家都能回答出来了吗？
下一站，我们将前往“神经中枢馆”，届时又会有怎样精彩的奇妙旅程呢？让我们拭目以待！
参考文献
[ 1]Rehfeld J F. Frontiers in endocrinology, 2018, 9: 398523.
[2]Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab 2021,23 Suppl 3:5-29.
[3]Christensen M, et al. Diabetes 2011,60(12):3103-3109
[4]Nauck MA, et al. Diabetes 2019,68(5):897-900.
[5]Samms RJ, et al. Trends Endocrinol Metab 2020,31(6):410-421.
[6]龚凤英,胡雯婧. 中华糖尿病杂志,2022,14(12):1469-1474.
[7]龚艳琳,等.中西医结合研究,2010,2(03):144-147.
[8]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2022,14(12):1368-1379.
[9]Beaudry JL, et al. Endocrinology 2020,161(1):bqz029
[10]Heimburger SMN, et al. Diabetes Obes Metab 2022,24(1):142-147
[11]Kim SJ, et al. PLoS One. 2012,7(7):e40156.
[12]Mohammad S, et al. J Biol Chem 2011,286(50):43062-43070.
审批编码：PP-LD-CN-2539
有效期：2024.6.13-2026.6.12
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