前言

2024年6月4日，特瑞普利单抗正式被国家药品监督管理局（NMPA）批准联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。这是继2023年末获批中国首个非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗适应证后，特瑞普利单抗在肺癌领域的又一里程碑。至此，特瑞普利单抗已覆盖NSCLC晚期一线治疗、围术期治疗、ES-SCLC一线治疗等多个肺癌领域适应证。借此机会，医脉通特别邀请到同济大学附属东方医院周彩存教授接受采访，畅谈特瑞普利单抗在肺癌领域引发的变革浪潮。

截图来源：NMPA官网

专家简介

周彩存 教授

  • 同济大学附属东方医院肿瘤科主任 教授 主任医师 博士生导师

  • 中国临床肿瘤学会 执行委员

  • 中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员

  • 国际肺癌研究学会 候任主席

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委

  • 上海市抗癌协会 副理事长

  • 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员

  • 中国医师协会肿瘤分会 常委

  • 上海市医师协会肿瘤分会 副会长

  • 上海市医学会肿瘤分会 副主任委员

  • 同济大学医学院肿瘤研究所 所长

  • 上海市领军人才

医脉通：请您结合EXTENTORCH研究数据，谈谈本次特瑞普利单抗ES-SCLC适应证的获批对当前SCLC领域诊疗的意义？

周彩存教授

同济大学附属东方医院

本次特瑞普利单抗ES-SCLC适应证的获批，是基于一项高质量循证证据——EXTENTORCH研究。EXTENTORCH研究1是吉林省肿瘤医院程颖教授领衔的一项全国多中心、随机对照III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性，主要研究终点为研究者根据RECIST v 1.1标准评估的PFS和OS。研究共纳入来自国内48家中心、442例既往未经系统治疗的ES-SCLC患者。

EXTENTORCH研究结果

EXTENTORCH研究结果显示1，在PFS数据截止日期（2022年2月28日）时，中位随访时间为11.8个月。单纯化疗组和特瑞普利单抗联合化疗组分别获得87%和77%的PFS事件，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著改善（5.8个月vs. 5.6个月，HR= 0.667，P = 0.0002）。更可喜的是，特瑞普利单抗联合化疗组的1年PFS率更高（18.1% vs. 4.9%），较单纯化疗组提升近4倍，近1/5的患者实现1年无进展生存。OS的数据截止日期为2023年4月20日，经过中位13.7个月的随访，单纯化疗组和特瑞普利单抗联合化疗组分别获得85%和78%的OS事件。单纯化疗组和特瑞普利单抗联合化疗组接受后续治疗的患者分别为69.4%和55.2%，单纯化疗组有更多的患者接受后续的PD-(L)1抑制剂的治疗（25.6% vs. 13.9%），且完成研究后继续接受≥3线的患者更多（59.4% vs. 39.5%）。但最终OS分析中，特瑞普利单抗联合化疗组的OS依然获得了显著改善（14.6个月vs 13.3个月，HR=0.798，P = 0.0327)，1年OS率更高（63.1% vs. 54.9%）。同时，特瑞普利单抗联合化疗表现出良好可控的安全性，在中位时间为13.7个月的随访中，未发现新的安全性信号。

EXTENTORCH研究亮点

除了令人瞩目的疗效和安全性数据以外，EXTENTORCH研究还有以下几个亮点1：其一，在研究设计上采用了PFS和OS“双主要研究终点”的设计，这在统计学上的要求更高，要达到阳性结果也更加困难。在PFS等替代终点作为同类研究中主流的背景下，OS作为“金标准”更能增强证据等级，特瑞普利单抗也因此成为全球首个在广泛期小细胞肺癌一线治疗III期研究中取得PFS、OS双主要研究终点阳性的PD-1抑制剂。其二，在治疗方案方面，采用了铂类（顺铂/卡铂）+依托泊苷的联用方案，在治疗周期上使用更为灵活的4-6个周期，临床医生可在一定程度上自主选择化疗药物和治疗周期，更加贴合临床实际。其三，患者基线方面，男性患者比例高（~80%），有吸烟史的患者比例高，符合中国SCLC人群的流行病学特征，在国内临床实践中具有较强的参考意义。最后，EXTENTORCH研究还进行了生物标志物探索分析。分析发现，无论肿瘤突变负荷（TMB）状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS和OS均有改善。此外，黏着斑/整合素信号通路突变与特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS和OS不良预后相关。

卓越经济性助力小肺患者获益

除研究中体现出的良好疗效与可控安全性以外，在当前国内已获批适应证的PD-1/PD-L1抑制剂药物中，特瑞普利单抗不仅具备国际一流的品质，更以亲民的价格展现出卓越的性价比，在解决免疫治疗经济门槛高、患者“用不起、用不上”的问题中，具有难以替代的重要作用。卓越的疗效与安全性，再加上可负担的经济性，才能让患者真正获取到医学进步所带来的生存提升。

自2021年首次进入医保目录以来，特瑞普利单抗也在不断扩充医保目录涵盖的适应证，为众多肺癌患者提供了经济、可负担的治疗选择。也衷心期望特瑞普利单抗的ES-SCLC适应证能够尽快纳入医保目录，进一步降低治疗门槛、减轻患者的经济负担，让更多SCLC患者能够享受到免疫治疗带来的生存获益。

医脉通：免疫治疗时代下，您认为特瑞普利单抗为何能在肺癌领域立于潮头？

周彩存教授

同济大学附属东方医院

当前，免疫治疗在NSCLC和SCLC两大分型中，均得到了广泛应用。其中，特瑞普利可以说是当前国内肺癌适应证覆盖最为全面的免疫药物之一。在本次获批的SCLC适应证之外，特瑞普利单抗在NSCLC领域也拥有着出色成就。

围术期治疗

作为近年来NSCLC领域最为热门的话题，免疫治疗也在从术后辅助治疗、术前新辅助治疗等方式不断延申，逐渐拓展为术前新辅助+术后辅助的“夹心饼”模式。

其中，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔的NEOTORCH研究可谓开创了国内NSCLC围术期免疫治疗的新时代。NEOTORCH研究中2，特瑞普利单抗联合化疗的围术期治疗，相比单纯围术期化疗，显著延长了患者的无事件生存期（中位EFS，NE vs 15.5月，P<0.0001），降低疾病进展风险高达60%，这一幅度也是目前*已发表的NSCLC围术期免疫治疗研究中下降最大、表现最为亮眼的。

基于NEOTORCH研究的亮眼数据，特瑞普利单抗也于2023年12月成为国内首个获批III期NSCLC患者围术期免疫治疗适应证的PD-1抑制剂，并在今年更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中获得III期NSCLC患者围术期治疗的唯一*I级推荐。

晚期一线治疗

驱动基因阴性的NSCLC患者，通常难以从靶向治疗中获益，对于这部分患者，免疫治疗就是新的生存希望。由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔的CHOICE-01研究显示3，在非鳞癌患者中，相较于单纯化疗组（15.9个月），特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS达到了27.8个月（HR = 0.49，P < 0.0001），刷新了一线免疫联合化疗的长生存纪录。尽管后续的交叉治疗率较高，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS仍较单纯化疗组提高了近1年，3年OS率是单纯化疗组的2倍以上（41.0% vs 18.9%）。特瑞普利单抗也因此获批用于晚期驱动基因阴性的非鳞状NSCLC。

医脉通：免疫联合化疗已经成为ES-SCLC新的治疗选择，您认为针对SCLC的免疫治疗策略在未来还会有哪些发展方向？

周彩存教授

同济大学附属东方医院

当前，免疫治疗已为ES-SCLC开创了新的治疗时代，但如何进一步提高ES-SCLC的获益、精准识别潜在获益人群，也需要进一步优化与探寻。当前，全球的研究者也在免疫联合治疗以及针对免疫治疗的生物标志物等方面展开了积极探索。

与新型免疫检查点抑制剂联合

例如在传统PD-1/PD-L1抑制剂的基础上，探索与新型免疫检查点抑制剂的联合。虽然此前与TIGIT抑制剂联合的尝试在Skyscraper-02研究中并没有取得理想结果4，但另一项Ⅲ期研究KeyVibe-008仍然在开展5；此外，LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂和化疗一线治疗ES-SCLC的II期研究也在进行中6。

与靶向药物联合

免疫治疗与与靶向药物的联合也是当前的探索方向之一。去年发表的ETER 701 III期研究初步结果显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼以及化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的中位PFS与OS，取得了良好的治疗效果。

与放疗等局部治疗手段联合

以往的研究显示，胸部巩固放疗能够提高ES-SCLC的局部控制率，提高患者生存率，因此放免联合也是ES-SCLC中重要的探索方向。目前与放疗联合的探索大致可分为两种方向：

一种是在完成免疫联合化疗诱导治疗后在免疫巩固治疗阶段进行胸部巩固放疗；

另一种是在免疫联合化疗诱导治疗时进行胸部放疗，目前两种治疗模式都有数项II期和III期临床研究正在开展8。

*截至2024年6月18日

参考文献

1.Cheng Y, Liu Y, Zhang W, et al. LBA93 EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer （ES-SCLC）[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1334.

2.Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 331（3）: 201-211.

3.Wang J, Wang Z, Wu L, et al. Final overall survival and biomarker analyses of CHOICE-01: A double-blind randomized phase 3 study of toripalimab versus placebo in combination chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations[J]. 2023.

4.Rudin C M, Liu S V, Soo R A, et al. SKYSCRAPER-02: Tiragolumab in Combination With Atezolizumab Plus Chemotherapy in Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42（3）: 324-335.

5.Sands J, Reck M, Navarro A, et al. KeyVibe-008: Randomized, phase 3 study of first-line vibostolimab plus pembrolizumab plus etoposide/platinum versus atezolizumab plus EP in extensive-stage small cell lung cancer[J]. 2022.

6.Xu N, Mao C, Qian J, et al. IBI110 （anti-LAG-3 mAb） as a single agent or in combination with sintilimab （anti-PD-1 mAb） in patients with advanced solid tumors: Updated results from the phase Ia/Ib dose-escalation study[J]. 2022.

7.Cheng Y, Yang R, Chen J, et al. 196MO Anlotinib plus etoposide/carboplatin （EC） versus placebo plus EC in first-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer （ES-SCLC）: A randomized, double-blind, parallel controlled, phase III trial （ETER 701）[J]. ESMO Open, 2024, 9.

8.Li H, Zhao Y, Wang T, et al. Radiotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer in the immunotherapy era[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1132482.

编辑：Adipocyte

审校：Felicia

排版：KIKI/Ryland

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