撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫疗法已彻底改变了癌症治疗格局，但其在肝细胞癌（HCC）中的治疗效果仍有限，且耐药机制尚不明确。

2026 年 5 月 28 日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所王存研究员、覃文新研究员、RenéBernards院士及上海交通大学医学院分子医学研究院杨宇研究员作为共同通讯作者（朱莉莉博士等为论文第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：Targeting tumor-intrinsic STK40 induces immune vulnerability and drives T cell reinvigoration 的研究论文。

该研究通过体内 CRISPR-Cas9 筛选，首次发现STK40能够促进肿瘤免疫逃逸。抑制STK40可显著增强 PD-1 阻断疗法在包括肝细胞癌在内的多种癌症类型中的治疗效果。

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在这项最新研究中，研究团队通过体内 CRISPR-Cas9 筛选，鉴定出STK40（丝氨酸/苏氨酸激酶 40）是一种此前未被认识的免疫逃逸调控因子。敲除 Stk40 基因可与 PD-1 阻断协同诱导肿瘤消退。在肝细胞癌小鼠模型中，特异性敲除肝细胞中的 Stk40 基因可完全抑制肿瘤发生。

从机制上来说，STK40 作为支架蛋白招募 COP1 泛素连接酶，促进干扰素 γ 受体-1（IFNGR1）的降解。基因敲除 Stk40 可稳定 IFNGR1，恢复肿瘤细胞对 T 细胞杀伤作用的敏感性。同时，Stk40 的缺失会触发自主分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子‌（GM-CSF），增强 Ⅰ 型常规树突状细胞（cDC1 ）的浸润和活化，从而促进抗原交叉呈递及 CD8+ T 细胞的激活。

研究团队还发现，在接受 PD-1 阻断疗法的肝细胞癌患者中，与治疗响应者相比，治疗无响应者的 STK40 表达水平更高。研究团队进一步证实，利用 LNP-siRNA 进行 STK40 的药理学抑制，并联合 PD-1 阻断，在多种癌症类型中均能引发强烈的抗肿瘤反应。

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该研究的核心发现：

  • 体内 CRISPR 筛选鉴定 STK40 为肝细胞癌免疫逃逸的关键调控因子；

  • STK40 缺陷会破坏 IFNGR1 的降解，从而促进 IFN-γ 介导的细胞毒性作用；

  • STK40 缺失会诱导 GM-CSF 分泌，从而增强 cDC1 介导的CD8+ T细胞活化；

  • 靶向 STK40 可增强抗肿瘤免疫并抑制肿瘤进展。

总的来说，这项研究确立了 STK40 作为克服抗肿瘤免疫耐受的双重作用治疗靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00223-0

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