JEM丨彭敏团队揭示CD8 T细胞“韧性”程序及其抗病毒和抗肿瘤机制|t细胞|免疫|彭敏|抗病毒|抗肿瘤|新适应症|肿瘤细胞

2026年5月26日，清华大学基础医学院彭敏课题组在 Journal of Experimental Medicine在线发表题为Targeting UBE2F induces a resilience program enhancing CD8 T cell immunity的研究论文。该研究发现类泛素修饰酶UBE2F是CD8T细胞免疫应答的关键负向调控因子，其通过UBE2F–CUL5–JUNB–IL-2Rβ轴调控CD8 T细胞对IL-15的敏感性。在不影响CD8 T细胞经典分化路径和效应功能的条件下，靶向该通路可诱导CD8 T细胞进入一种高存活和高自我更新能力的“韧性（Resilience）”状态，显著提升抗感染和抗肿瘤能力，为免疫治疗提供了新策略和新靶点。

抗原特异性CD8 T细胞在机体清除病毒感染和杀伤肿瘤细胞中发挥着不可替代的核心作用。然而，在感染和肿瘤微环境中，CD8 T细胞常常面临数量匮乏与功能耗竭的困境，导致免疫清除失败。目前，增强CD8 T细胞免疫力的主流策略存在明显局限：一方面，强行改变细胞分化状态（如过表达TCF1）增益效果有限；另一方面，细胞因子（如IL-15）治疗面临严重的系统毒性。因此，寻找安全、高效的内源性增效机制成为了领域内的迫切需求。

彭敏团队利用病毒感染模型，对CD8 T细胞进行了体内全基因组CRISPR筛选。筛选结果将目光引向了类泛素化修饰（Neddylation）通路中的E2酶 UBE2F。敲除UBE2F能够极大地促进抗原特异性CD8⁺ T细胞的体内扩增与存活。值得注意的是，这种扩增并不伴随着传统分化标志物（如TCF1、TOX、MYB等）的改变。研究团队将这种既不改变分化轨迹，又能赋予细胞极强存活与自我更新能力的新型状态定义为 “韧性”（Resilience）。进入“韧性”状态的T细胞（包括记忆性T细胞和耗竭性T细胞），其数量可提升10倍以上，显著提升的抗病毒和抗肿瘤能力。

机制解析揭示，当UBE2F基因缺失时，CUL5的活性被抑制，使得JUNB蛋白免于降解，累积的JUNB转录激活了IL-2Rβ（即CD122，IL-15受体的关键亚基）的表达。IL-2Rβ的上调显著增强了CD8T细胞对内源性IL-15细胞因子的敏感性，从而使得CD8 T细胞获得持续的存活与增殖信号，最终铸就了“韧性”表型。在IL-15缺陷型小鼠中，该调控轴完全失效，印证了内源性IL-15是该“韧性”程序生效的关键。因此，UBE2F–CUL5–JUNB–IL-2Rβ轴是调控CD8 T细胞“韧性”程序的分子机理。

该研究突破了必须通过重塑T细胞分化来增强免疫应答的传统认知，证明仅通过提升细胞对内源性存活因子（IL-15）的敏感性，即可实现CD8 T细胞数目和功能的指数级跃升。该发现有望规避系统性细胞因子治疗带来的严重毒性问题。此外，在耗竭性T细胞中诱导“韧性”程序并不会改变PD-1等耗竭标志物的表达，意味着该机制与当前的免疫检查点阻断疗法（如PD-1抗体）具有高度的机制互补性，联合应用前景广阔。