Life Metabolism丨毕俊峰团队揭示CLPTM1L重塑细胞膜脂筏并促进肿瘤EGFR信号的新机制|egfr|信号|毕俊峰|细胞膜|肿瘤细胞|蛋白

细胞膜并非均一的脂质双分子层，而是由不同脂质和蛋白质形成的功能性动态结构。其中，富含鞘脂、胆固醇和特定蛋白质的有序膜微区通常被称为脂筏或膜微域，可为受体酪氨酸激酶（RTKs）等信号分子的聚集、组装和激活提供空间平台。对肿瘤细胞而言，持续的增殖信号是其核心特征之一；在胶质母细胞瘤（GBM）中，EGFR通路异常激活尤其重要。然而，肿瘤细胞如何协调膜脂代谢与脂筏相关蛋白成熟，从而建立和维持支持RTK信号的膜结构，目前仍缺乏清晰的机制解释。

近日，复旦大学代谢与整合生物学研究院毕俊峰团队在 Life Metabolism 发表题为CLPTM1L Modulates Membrane Lipid Rafts to Promote Tumor EGFR Signaling的研究论文。该研究鉴定出内质网定位的脂质翻转酶（ER lipid scramblase）CLPTM1L是细胞膜脂筏形成和EGFR增殖信号的重要调控因子。研究显示，CLPTM1L可影响细胞脂质稳态、糖鞘脂和GPI锚定蛋白等脂筏组分，并由此维持EGFR在细胞膜脂筏中的定位与信号传导。这一发现为理解膜脂代谢如何支撑肿瘤细胞EGFR增殖信号提供了新的机制视角，也提示CLPTM1L介导的细胞膜脂筏重塑可能成为肿瘤代谢干预策略的一个潜在切入点。

研究团队首先系统分析了癌症样本中已报道的脂质跨膜转位相关蛋白的表达水平，包括脂质翻转酶（scramblases）和转位酶（ flippases ）。结果显示，脂质翻转酶CLPTM1L在多种肿瘤类型中较正常组织呈现显著高表达。进一步的TCGA数据分析发现，CLPTM1L拷贝数增加或扩增在肺鳞癌、肺腺癌、腺样囊性癌、食管癌和GBM等癌种中较为常见，并与其mRNA表达升高相关。在GBM中，CLPTM1L相较非肿瘤组织和低级别胶质瘤显著上调；两个独立GBM临床队列的生存分析进一步显示，CLPTM1L高表达与患者较短总生存期相关。这些结果提示，CLPTM1L不仅是一个潜在的生物标志物，更可能参与GBM恶性进展中的膜脂与信号调控过程。

为验证CLPTM1L的功能，研究人员在多种细胞系中进行敲低实验。结果显示，敲低CLPTM1L能显著抑制GBM细胞的活力、增殖及肿瘤球生长，但对非癌细胞的生长影响微弱，提示GBM细胞对其存在特异性依赖。反之，在非癌的视网膜色素上皮细胞（RPE1）中过表达CLPTM1L，可显著促进细胞增殖，其效应强度与致癌突变体 EGFRvIII 或AKT1-E17K相当。这些结果支持GBM等高增殖细胞对CLPTM1L具有功能依赖性。

CLPTM1L是一种位于内质网的脂质翻转酶。为探究其作用机制，研究团队对敲低CLPTM1L的细胞进行了脂质组学分析。结果发现，细胞整体脂质谱发生显著改变，特别是脂筏的关键成分糖鞘脂Hex3Cer和磷脂酰丝氨酸（PS）含量大幅减少，而其前体Hex1Cer及胆固醇酯则增加。与此一致，CLPTM1L敲低细胞的脂滴数量也显著增多。这些变化导致细胞膜上脂筏的标志物GM1信号急剧减弱，表明 CLPTM1L通过调节脂质稳态维持脂筏结构，对于脂筏结构的完整性至关重要。

脂筏不仅由特定脂质组成，也依赖脂筏相关蛋白的成熟和膜定位。脂筏结构的破坏会直接影响定位于其上的功能蛋白。研究进一步发现，CLPTM1L的缺失会阻碍另一类重要的脂筏蛋白GPI锚定蛋白（GPI-APs）的成熟与向细胞膜的运输，导致其滞留在内质网。更重要的是，GBM的核心驱动蛋白EGFR也依赖于脂筏定位。CLPTM1L敲低后，细胞膜上的EGFR数量显著减少，错误定位的EGFR被转运至溶酶体降解，从而导致整个EGFR及其下游的mTOR、ERK信号通路被抑制。回补实验表明，过表达Hex3Cer合成酶A4GALT能部分挽回CLPTM1L缺失导致的EGFR信号减弱和细胞活力下降，这证实了 CLPTM1L是通过调节脂筏成分来影响EGFR功能的。

最后，研究团队在GBM原位异种移植小鼠模型中验证了CLPTM1L的体内功能。利用强力霉素诱导的CLPTM1L敲低系统，研究者观察到CLPTM1L蛋白下降后，颅内肿瘤生长显著受抑，肿瘤面积明显减少，肿瘤样本中 pEGFR 、 pAKT 和pS6等信号强度降低，并且荷瘤小鼠生存期延长。该结果从体内层面支持CLPTM1L促进GBM肿瘤生长和EGFR相关增殖信号的作用。需要注意的是，该实验采用免疫缺陷小鼠的异种移植模型，尚不能回答CLPTM1L在免疫完整肿瘤微环境中的作用。

综上所述，该研究提出了一条从内质网脂质转位到细胞膜受体信号的调控轴：CLPTM1L影响细胞脂质稳态和脂筏脂质/蛋白组分，维持EGFR在膜脂筏中的定位和活化，进而促进GBM细胞增殖和肿瘤生长。其意义并不只是发现一个新的肿瘤相关分子，而是进一步说明肿瘤细胞可以通过重塑膜脂筏这一亚细胞结构平台来支持受体信号传导。与此同时，CLPTM1L如何直接调控 HexCer 相关糖鞘脂代谢、其在免疫微环境中的作用，以及其成药性和安全性，仍是后续研究需要解决的问题。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag012

制版人：十一

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