Cell Rep丨祝之明团队揭示小肠通过GLUT1介导的葡萄糖摄取调控全身糖稳态|小肠|有效成分|氨基酸|祝之明|胰岛素|葡萄糖|蛋白酶

哺乳动物通过精密调控的葡萄糖稳态机制将血糖维持于狭窄的生理范围内。在稳态条件下，胰岛素以基础速率分泌，各器官的内源性葡萄糖生成速率与葡萄糖处置速率大致平衡。葡萄糖清除过程不仅通过肾脏、脂肪组织和骨骼肌等组织中的胰岛素依赖性机制实现，也通过大脑和红细胞中的胰岛素非依赖性过程进行。包括小肠在内的内脏器官同样参与胰岛素非依赖性的葡萄糖摄取。已有研究表明，禁食期间小肠通过糖异生贡献约20%的内源性葡萄糖生成，并承担全身约26%的碳水化合物代谢。尽管肝脏和骨骼肌对葡萄糖稳态的贡献已被充分阐明，但肠道在禁食状态下协调葡萄糖来源与利用的机制仍知之甚少。

近年来，肠道葡萄糖摄取与血管紧张素转换酶2（ACE2）的关联引起关注。ACE2是肾素-血管紧张素系统的组成成分，也是SARS-CoV-2的受体。这一关联可能部分解释新发糖尿病与COVID-19易感性及严重程度增加之间的流行病学联系。此外，ACE2通过与顶端定位的钠依赖性中性氨基酸转运蛋白SLC6A19形成异源二聚体，促进后者的功能性表达。全基因组SLC6A19敲除可减少葡萄糖摄取，提示氨基酸转运与葡萄糖代谢之间存在交互作用。然而，肠道葡萄糖稳态调节的分子机制基础及其在糖尿病发病机制中的失调，目前尚未得到系统解析。

近期，陆军军医大学大坪医院祝之明教授、刘道燕研究员与路宗师副主任医师等研究人员在Cell Reports杂志发表了题为：Gut glucose assimilation governs glucose homeostasis through reciprocal interaction between glucose and amino acid transporter的论文，系统阐明了小肠上皮细胞通过基底侧GLUT1摄取循环葡萄糖的分子机制，及其在2型糖尿病中的病理生理意义。

研究团队采用正电子发射断层扫描（PET/CT）技术，通过静脉注射¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）示踪剂，定量分析了禁食状态下SD大鼠各器官的葡萄糖摄取。结果显示，小肠的葡萄糖摄取量占全身外周器官总摄取量的30%以上，该结果经离体组织β射线计数验证，并通过葡萄糖荧光探针进一步确认。进一步实验表明，禁食状态下小肠上皮细胞是葡萄糖摄取的主要部位，去除黏膜后¹⁸F-FDG摄取消失。值得注意的是，在不同生理场景（静息、睡眠、运动）下，小肠葡萄糖摄取保持相对稳定，而骨骼肌和心脏的摄取则随运动状态显著增加。代谢组学分析显示，禁食状态下小肠上皮细胞的三羧酸循环活性较高，提示其具有活跃的葡萄糖代谢能力，而非单纯的营养物质通道。

为明确禁食状态下葡萄糖进入肠上皮细胞的途径，研究团队设计了一系列实验。底物竞争实验显示，腹腔注射D-果糖和甘露糖可显著抑制肠道葡萄糖摄取，而D-半乳糖和α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（αMDG，SGLT1特异性底物）无此效应，提示该过程不依赖SGLT1。药理学抑制实验进一步表明，SGLT1抑制剂和GLUT5抑制剂不影响肠道葡萄糖摄取，而泛GLUT抑制剂DRB18（灌胃给药）和GLUT1/GLUT2双重抑制剂根皮苷可显著抑制摄取。基因敲除实验提供了关键证据：肠上皮特异性敲除SGLT1（Slc5a1）、GLUT2（Slc2a2）或GLUT5（Slc2a5）不影响禁食小鼠的肠道葡萄糖摄取，而GLUT1特异性抑制剂BAY-876及肠上皮特异性GLUT1敲除均可完全消除肠道葡萄糖摄取。上述结果共同表明，基底侧GLUT1是介导小肠从血液循环中摄取葡萄糖的关键转运蛋白，这一途径独立于经典的肠腔侧SGLT1/GLUT2吸收系统。

研究团队进一步探究了GLUT1的调控机制。已知ACE2（血管紧张素转换酶2）与中性氨基酸转运蛋白SLC6A19在肠上皮顶端膜形成异源二聚体，参与氨基酸转运。研究发现，ACE2基因敲除显著增加小鼠肠道葡萄糖摄取，该效应可被BAY-876阻断；而在GLUT1敲除小鼠中，ACE2抑制剂MLN-4760不再影响肠道葡萄糖摄取，表明ACE2对肠道葡萄糖摄取的调控依赖于GLUT1。更为关键的是，SLC6A19敲除导致ACE2从顶端膜消失，并显著降低肠道葡萄糖摄取。免疫共沉淀实验显示，SLC6A19敲除增强了ACE2与GLUT1的相互作用；分子动力学模拟表明，ACE2与GLUT1的结合可阻碍葡萄糖进入细胞。在HEK293细胞中，SLC6A19过表达减少ACE2-GLUT1相互作用，而GLUT1过表达则减少ACE2-SLC6A19相互作用，提示三者之间存在竞争性结合关系。上述结果支持如下调控模型：顶端ACE2/SLC6A19异源二聚体的完整性对于维持基底侧GLUT1的葡萄糖转运功能具有重要作用，该复合物解体后，游离的ACE2与GLUT1结合并抑制其活性，从而形成氨基酸转运与葡萄糖代谢之间的交互调控。

在此基础上，研究团队比较了不同胰岛素水平对小肠和骨骼肌葡萄糖摄取的影响。在高胰岛素-正常血糖钳夹（EHC）大鼠模型中，小肠葡萄糖摄取显著降低，而骨骼肌葡萄糖摄取增加，两者呈现相反的调控模式。蛋白质组学分析显示，高胰岛素降低SLC6A19、GLUT5和GLUT9表达，但不影响GLUT1-4的蛋白水平。进一步的信号通路研究表明，胰岛素在小肠中抑制IRS1、PI3K和Akt磷酸化，而在骨骼肌中则激活胰岛素信号通路，提示小肠与骨骼肌对高胰岛素的反应存在组织特异性差异。机制研究揭示，蛋白酶体抑制剂可阻断高胰岛素对SLC6A19的下调作用，而自噬-溶酶体途径抑制剂无此效应，表明高胰岛素通过泛素-蛋白酶体途径促进SLC6A19降解，进而影响ACE2/GLUT1的相互作用。

上述机制在2型糖尿病动物模型中得到了验证。在db/db小鼠和Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，肠道葡萄糖摄取较对照组显著降低，伴随SLC6A19蛋白表达降低、ACE2表达升高，以及ACE2与GLUT1共定位和相互作用的增强。值得注意的是，经典葡萄糖转运蛋白SGLT1和GLUT2的表达反而升高，提示糖尿病状态下肠道葡萄糖摄取障碍并非由于经典转运蛋白功能缺失，而是源于ACE2/SLC6A19/GLUT1调控轴的异常。功能学实验进一步支持这一观点：ACE2过表达小鼠表现出肠道葡萄糖摄取减少、血糖轻度升高及糖耐量受损；而ACE2抑制剂MLN-4760可降低db/db小鼠的空腹血糖。表达ACE2结合缺陷型GLUT1突变体的肠上皮细胞显示出增强的葡萄糖摄取能力，直接证明了ACE2-GLUT1相互作用对葡萄糖转运的抑制作用。这些结果表明，2型糖尿病中的高胰岛素血症通过降解SLC6A19，促进ACE2与GLUT1结合，从而抑制肠道葡萄糖摄取，参与高血糖的发生发展。

研究团队进一步检测了多种降糖药物对肠道葡萄糖摄取的影响。结果显示，胰岛素抑制肠道葡萄糖摄取，而SGLT2抑制剂卡格列净显著增强肠道葡萄糖摄取；α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）、磺脲类（格列齐特）、DPP-4抑制剂（西格列汀）及PPAR激动剂（西格列他钠）均无显著影响。卡格列净治疗一周可上调SLC6A19表达，下调ACE2表达，减少GLUT1与ACE2的共定位及相互作用，使db/db小鼠肠道葡萄糖摄取增加约190%，而尿糖排泄仅增加约20%，同时显著降低空腹血糖和血浆胰岛素水平。分子动力学模拟提示，卡格列净可稳定ACE2/SLC6A19复合物结构，从分子层面解释了其调控机制。

在临床研究中，研究团队通过PET/CT检测了2型糖尿病患者的肠道葡萄糖摄取。结果显示，患者十二指肠和空肠的葡萄糖摄取（SUV值）显著低于非糖尿病对照，卡格列净治疗一周后显著改善。相关性分析表明，尿糖排泄与尿钠排泄呈正相关，但与空腹血糖无显著相关性，提示卡格列净的降糖效应部分独立于其促尿糖排泄作用。

综合上述发现，本研究证实小肠通过基底侧GLUT1从血液循环中摄取葡萄糖，其摄取量约占全身外周器官葡萄糖处置的30%，提示小肠是维持禁食血糖稳态的重要器官。研究阐明了ACE2/SLC6A19异源二聚体通过调控ACE2亚细胞定位影响GLUT1功能的分子机制，揭示了氨基酸转运与葡萄糖代谢之间的交互调控关系。研究明确高胰岛素血症通过泛素-蛋白酶体途径降解SLC6A19，导致ACE2/GLUT1结合增强，从而抑制肠道葡萄糖摄取，为理解2型糖尿病的发病机制提供了新视角。此外，研究发现SGLT2抑制剂卡格列净可通过稳定ACE2/SLC6A19复合物、解除ACE2对GLUT1的抑制，增强肠道葡萄糖摄取，拓展了该类药物的降糖机制认识。本研究将小肠纳入全身葡萄糖稳态调控网络，提出了肠-肝糖代谢轴的概念，为开发以肠道葡萄糖摄取为靶点的新型治疗策略提供了理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117104

制版人：十一

参考文献

1. Lu Z, et al. Gut glucose assimilation governs glucose homeostasis through reciprocal interaction between glucose and amino acid transporter. [期刊信息待补充]

2. Camargo SMR, et al. ACE2 and gut amino acid transport. Clin Sci. 2020;134:2823-2833.

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4. Koepsell H. Glucose transporters in the small intestine in health and disease.PflugersArch.2020;472:1207-1248.

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