Cell Rep｜董子钢团队构建基于TP53突变状态的泛癌三分法，揭示癌症突变异质性与精准治疗新框架|tp|异质性|癌症突变|肿瘤|董子钢

虽然基于肿瘤的基因及分子特征，已经开发了靶向疗法和免疫疗法等【1】，但是全球肿瘤发生率和死亡率依旧居高不下，还有众多肿瘤类型没有合适的治疗方法【2】。现行癌症分类主要基于组织来源和病理形态，例如：腺癌与鳞癌的分型。虽然这些分类体系已广泛应用于临床，但并不能从分子层面统一解释不同癌种之间的共性与差异。目前尚缺乏一个能够整合 “ 跨癌种共同驱动机制 ” 与 “ 癌种特异性突变模式 ” 的系统性泛癌分类框架。随着高通量测序和精准医学的发展，人们已经鉴定出大量与癌症发生发展密切相关的突变基因【3】。然而，不同癌种之间存在显著的遗传异质性，即使同一基因在不同癌症中的突变形式、频率以及功能也可能有所不同。如何从 “ 泛癌（ pan-cancer ） ” 角度系统整合这些复杂突变信息，并建立统一的分子分类框架，仍然是精准肿瘤学领域的重要挑战。

近日，董子钢教授【中美（河南）荷美尔肿瘤研究院、郑州大学】在Cell Reports发表题为TP53-based tripartite classification reveals three distinct mutation patterns across pan-cancer的研究论文（第一作者为马法洋博士），提出基于TP53突变状态的“泛癌三分法（ TP53_top 、 TP53_plus 、 Non_TP53 ） ” ，并进一步构建了跨癌种突变模式、转录因子调控网络以及信号通路网络的整合框架，为精准肿瘤学提供了新的理论基础【1】。

TP53 是人类癌症中最常见的突变基因之一，在肿瘤发生、基因组不稳定以及转录失调中具有核心作用，因此研究团队尝试以 TP53 为核心建立泛癌分类体系。研究团队整合了 264 项研究中的 45,259 个肿瘤样本，覆盖 61 种癌症和 21 个器官系统。分析发现：（ 1 ） TP53_top ， TP53 为该癌种中突变频率最高的基因，包括 2 3 种癌症。典型癌种包括：肺鳞癌（ LUSC ）、小细胞肺癌（ SCLC ）、胃癌（ STAD ）、肺腺癌（ LUAD ）、高级别浆液性卵巢癌（ HGSOC ）等。（ 2 ） TP53_plus ， TP53 并非最高突变基因，但突变率仍超过 20% ，包括 9 种癌症。代表癌种包括：结直肠癌（ COAD/READ ）、胰腺癌（ PDAC ）、肝癌（ HCC ）、甲状腺未分化癌（ ATC ）等。（ 3 ） Non_TP53 ， TP53 突变率低于 20% ，包括 2 0 种癌症。代表癌种包括：肾透明细胞癌（ RCC ）、黑色素瘤、甲状腺癌、滤泡性淋巴瘤等。进一步生存分析显示： Non_TP53 患者预后最好， TP53_top 居中， TP53_plus 预后最差，提示 TP53 异常及其共突变网络与肿瘤恶性程度密切相关。

为了探索不同癌症之间的共同突变特征，研究团队分析了各癌种 Top50 高频突变基因之间的交集关系。结果发现： 5 种鳞癌（ LUSC 、 ESCC 、 CSCC 、 cSCC 、 HNSC ）均携带有 8 个共同高频突变基因，包括： EP300 、 CREBBP 、 KMT2C 、 KMT2D 、 NOTCH1 、 TP53 等。这些基因多数参与：染色质重塑、组蛋白修饰、转录调控，提示 “ 表观遗传失调 ” 可能是鳞癌的重要共性机制。 1 1 种腺癌（ AC ）均存在 PIK3CA 与 TP53 高频突变，进一步分析发现： PIK3CA_H1047R 更偏向乳腺癌和子宫内膜癌， PIK3CA_E545K 则更常见于肺癌、膀胱癌和结肠癌，说明即使同一基因，不同突变位点也具有明显癌种偏好性。

同时，本研究进一步对 95 个高频突变基因中的 80,524 个独立突变进行了系统分类。提出了三类关键突变模式： 1. SinglePoint-SingleCan “ 单热点 — 单癌种 ” 模式。即某一特定突变主要局限于某一种癌症。例如： EGFR_L858R （肺腺癌）， FGFR3_S249C （尿路上皮癌）， GNA11_Q209L （葡萄膜黑色素瘤）等。这类突变最适合开发 “ 精准单靶点药物 ” 。 2. SinglePoint-MultiCan “ 单热点 — 多癌种 ” 模式。即同一热点突变出现在多个癌种中。包括 BRAF _ V600E ， KRAS _ G12C ， IDH1 _ R132H ， PIK3CA _ H1047R ， TP53 _ R175H 等。这类突变适合开发 “ 泛癌种靶向治疗 ” 。 3. MultiPoints-MultiCan “ 多位点 — 多癌种 ” 模式。特点是：突变分散、无明显热点、单个位点频率低。包括： KMT2D 、 BRCA2 、 EP300 、 CREBBP 、 FAT1 、 NF1 等。这类复杂异质性突变是当前精准医学面临的重要难题。

最后，除了基因突变本身，研究还整合了突变转录因子（ TF ）调控网络。我们进一步发现了 19 种核心转录网络模式，并将其分为： TP53-Solo ，仅 TP53 主导转录网络； TP53-Multi ，即 TP53 与其他转录因子同时发生异常； Non_TP53 ，由其他 TF 主导的转录失调网络。作者进一步整合 KEGG 数据库，构建了 47 条信号通路覆盖 52 种癌症。研究发现随着共突变数量增加：信号网络复杂度迅速升高，肿瘤获得更强增殖与耐药能力。作者指出未来精准治疗不仅需要 “ 靶向单个突变基因 ” ，还需要从网络层面联合干预上下游及平行通路。

综上所述，该研究建立了 TP53 驱动的泛癌三分法，为跨癌种分子分型提供新框架，并系统揭示了不同癌症之间复杂的突变异质性、转录调控网络和信号通路重塑机制。这项工作不仅拓展了人们对泛癌分子机制的理解，也为未来泛癌精准治疗、多突变联合靶向及网络层面的个体化干预策略提供了新的理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117337

制版人：十一

参考文献

1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes TP, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia.N Engl J Med.2017;376(10):917-27.

2. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.

3. Cancer Genome Atlas Research N, Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project.Nat Genet.2013;45(10):1113-20.

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