染色体异常是癌症的普遍特征。在癌细胞中，整条或大段染色体片段可能丢失或重复多次，这种状态称为非整倍体。对于健康细胞而言，这种染色体层面的剧烈变化是致命的，但在癌细胞中，它反而能加速肿瘤生长并促进转移。
以基底样乳腺癌（BLBC）为例，它属于三阴性乳腺癌的一种类型，其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2，因此缺少可用的靶向治疗手段。与其他类型乳腺癌相比，BLBC患者的预后显著更差。同时，BLBC细胞中会出现明显的染色体重排、缺失或重复。但这种染色体“混乱”中，是否含有潜在的治疗靶点或方向？
近日，《自然》杂志一项研究开发了一种名为CRISPR-KOALA的新型基因编辑工具，首次系统性地筛选基底样乳腺癌的遗传驱动因素。
传统的基因筛选平台虽然能够在小鼠乳腺中同时测试数千个基因的功能，但只能实现基因沉默，无法激活基因表达。而BLBC的特征恰恰是某些染色体区域的大量扩增，这意味着相关基因过度活跃可能才是致癌的关键。
而CRISPR-KOALA工具突破了传统工具的限制，它能够在同一动物模型中同时实现基因的沉默和激活，使研究人员能够系统性地测试染色体重排导致的基因缺失或倍增所产生的生物学后果。
研究团队首先构建了BLBC中最常见的10种人类染色体臂水平变异图谱，随后利用CRISPR-KOALA对这些区域进行了筛选。最终，他们鉴定出90个癌症驱动基因，其中81个是此前未知的。研究人员指出，这些新发现的基因，很难通过常规的细胞培养检测到。
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在鉴定出的癌症驱动基因中，PLGRKT展现出了很强的致癌活性。PLGRKT位于人类9号染色体短臂，其功能与线粒体的应激抵抗能力和活性氧清除能力密切相关。因此，该基因过度活跃能帮助癌细胞在肿瘤内部氧气稀缺的区域生存，促使癌细胞切换至不依赖氧气的代谢途径来产生能量。后续的分析实验显示，PLGRKT带来的代谢适应性显著促进了肿瘤的生长。这些特征使得PLGRKT成为极具潜力的靶向治疗候选基因。
从更宏观的角度看，这项研究阐明了染色体臂水平拷贝数变异在肿瘤发生中的作用机制。此前学界难以理解大规模染色体失衡如何具体驱动癌症，因为每个受影响区域包含数百个基因，难以区分主次。该研究通过高通量功能筛选证明，这些大规模的染色体变异实际上是在选择特定的驱动基因，通过多种不同的信号通路，包括MAPK、HIPPO和WNT通路来促进肿瘤的异质性发展。
目前，BLBC患者缺少精准治疗选择，而研究新发现的81个驱动基因则为后续药物研发提供了大量潜在靶点。特别是PLGRKT这类在肿瘤内部缺氧区域发挥关键作用的基因，已经有着较为清晰的作用机制，为开发靶向抑制剂提供了理论依据。这些发现，有望在未来为BLBC的靶向治疗提供更多思路，早日为患者带来可用的治疗选择。
参考资料：
[1] Al-Zahrani, K.N., Langille, E.R., Nurtanto, J. et al. Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10752-9
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