撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
日前，国产期刊Vita创刊号正式上线，第一期文章全部上线，第一期封面论文来自颜宁团队。
封面图片介绍：图中的分枝状、类似神经元的植物展示了动作电位的起始与传导过程，其花朵则象征着电压门控钠离子通道（Nav）。完全绽放的花朵代表激活状态下的 Nav 通道打开，允许钠离子内流，表现为金色电流在分枝茎秆中流动。该研究利用百合科植物来源的神经毒素藜芦定（Veratridine，VTD），捕获了人类 Nav1.7 通道在不同功能状态下的构象，包括开放态构象，揭示了钠通道快速失活所依赖的构象级联机制。
该论文题为：Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation，已于今年 1 月份在Vita期刊上线，深圳医学科学院创始院长、深圳湾实验室主任颜宁院士为论文通讯作者，深圳医学科学院黄健、范潇及北京大学定量生物学中心宋晨为论文共同通讯作者。
该研究首次解析了人源Nav1.7钠通道在开放状态下的高分辨率结构。这项研究不仅攻克了长期以来的技术瓶颈，更为理解疼痛机制和开发镇痛药物提供了关键线索。
在人体内，有一个精妙的分子世界，其中一些关键蛋白的活动速度之快，令人难以捕捉。电压门控钠离子通道（Nav）就是这样的“分子开关”，它控制着神经递质释放、肌肉收缩、激素分泌和外界刺激感知等关键生理过程。其功能异常与多种严重疾病密切相关，包括癫痫、心律失常、持续性疼痛以及先天性痛觉缺失等。
该通道在开放后仅维持数毫秒便会迅速关闭，数十年来，科学家们一直试图捕捉这种转瞬即逝的开放状态，进而解析这其高分辨率精细结构。然而，几乎所有已报道的真核生物的电压门控钠离子通道的冷冻电镜结构，都代表了各种失活状态，而非开放状态。
在这项研究中，为了捕获开放状态的 Nav 通道结构，研究团队巧妙利用了一种来自百合科植物的生物碱神经毒素——藜芦定（Veratridine，VTD）对 Nav 通道的调控特性。藜芦定已知是强效 Nav 通道开放剂，能优先结合激活态钠通道，诱导超极化移位，促进通道在更负电位下开放，并延迟失活，导致静息膜电位下持续激活。
研究团队使用藜芦定处理纯化的人源 Nav1.7 蛋白，成功捕获了两种不同的构象结构。其中一种构象中，藜芦定嵌入 IFM 结合角区域（位点 I），与其他常见失活态结构类似；而在另一种构象中，藜芦定贯穿中央空腔（位点 C），该构象显示胞侧门控收缩处的孔径达 8.2 埃，超过水合钠离子的直径（7.2埃）。分子动力学模拟显示，该构象所对应的通道完全通透，并在模拟中呈现与实验结果相近的电导值，证实这的确是处于激活开放态的功能性结构。
位点 I 结合解释了 VTD 对钠通道的拮抗作用
VTD 在位点 C 的结合打开了孔道
通过对比开放态与失活态的精细结构差异，研究团队揭示了 Nav 通道快速失活的分子机制。研究团队提出 Nav 通道快速失活的“门楔”模型：IFM 基序楔入其受体位点，通过“推” S6IV 和“拉” S6III，协同 S6I 的螺旋转变和 S6II 的摆动，使胞内门收缩，阻断离子流。真核 Nav 通道的孔结构域存在四种构象：开放态、松散态、松弛态和紧密态，其中松弛态可能为真正的快速失活态。该研究还发现，多个 Nav 通道相关疾病突变集中在 III-IV 和 IV-I 开窗区域，这些突变通过削弱 IFM-受体相互作用或破坏构象偶联，影响快速失活，导致通道持续开放和异常电流。这一发现为解释大量致病突变所引起的功能缺陷提供了坚实的结构依据。
Nav1.7是与痛觉相关的重要钠离子通道亚型，针对其开发镇痛药物是目前药物研发的热点领域。这项研究对神经系统疾病、心血管疾病以及慢性疼痛等重大疾病的药物研发具有重要的理论和应用价值。Nav 通道还是局部麻醉药物、抗癫痫药物、镇痛药物等临床药物的重要靶点。这些药物往往通过选择性结合通道的特定状态发挥治疗作用。
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论文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003
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