Nat Cell Biol｜刘颖团队揭示SLC25A12调控线粒体应激的新功能|介导|刘颖(自行车运动员)|活性|线粒体|细胞|蛋白

线粒体不仅是细胞的“能量工厂”，也是细胞感知和应对内外环境变化的重要信号平台【1-3】。当线粒体功能受损时，细胞需要迅速启动一系列适应性反应，以降低损伤、重建稳态并决定细胞命运。其中，整合应激反应（integrated stress response,ISR）是一条重要的保护性通路【4】：它通过磷酸化eIF2α抑制整体蛋白质翻译，同时诱导ATF4等应激转录因子，帮助细胞适应压力环境【5】。

在线粒体应激条件下，定位于线粒体内膜的蛋白酶OMA1可被激活，并切割DELE1蛋白。被切割后的DELE1随后将线粒体压力信号传递到细胞质，激活HRI-eIF2α-ATF4通路，从而启动ISR【6, 7】（图1）。已有研究表明，ISR的异常失活或过度激活与多种疾病的发生发展密切相关【8】。因此，解析线粒体应激下ISR如何被精确激活，以及其中关键调控蛋白的作用机制，对于理解相关疾病的发生机制和探索潜在干预策略具有重要意义。然而，线粒体损伤如何促使OMA1被有效激活，仍是该领域尚未完全解决的问题。

图1. 线粒体应激下ISR激活的示意图。

2026年x月x日，北京大学未来技术学院刘颖课题组在Nature Cell Biology在线发表题为A transport-independent role for SLC25A12 in mitochondrial stress signaling 的研究论文，发现线粒体内膜转运蛋白SLC25A12除了经典的天冬氨酸/谷氨酸转运功能外，还具有调控线粒体应激信号的非经典功能。

研究显示，SLC25A12可通过其N-terminal domain与OMA1互作，促进OMA1在线粒体应激条件下的蛋白酶活性，从而保证ISR的正常激活。值得注意的是，这一功能不依赖于SLC25A12的代谢物转运活性。进一步研究发现，一个与发育性癫痫性脑病相关的SLC25A12突变F137S并不影响其转运功能，却会削弱SLC25A12与OMA1的互作，导致线粒体应激下ISR激活受损，并影响线粒体功能。这一发现提示，部分SLC25A12相关疾病可能并非单纯源于代谢转运缺陷，也可能与线粒体应激信号失调有关。

SLC25A12具有不依赖转运功能的线粒体应激信号调控作用

SLC25A12和SLC25A13同属于线粒体SLC25转运蛋白家族，二者均可介导线粒体内膜上的天冬氨酸/谷氨酸交换。由于二者底物相似，长期以来它们常被认为具有一定功能冗余。然而，研究人员注意到，SLC25A12和SLC25A13在组织分布和疾病关联上存在明显差异：SLC25A12主要富集于脑、心脏、骨骼肌等能量需求高、线粒体活跃的组织，而SLC25A13则更多表达于肝脏等代谢组织（图2）。这提示SLC25A12可能不仅承担代谢物转运功能，还可能参与高能量需求组织中的线粒体稳态调控。

图2. SLC25A12和SLC25A13在人体各组织的表达情况。

为检验这一可能性，研究人员首先分析了SLC25A12和SLC25A13在线粒体应激诱导ISR中的作用。结果显示，在多种线粒体应激刺激下，敲除SLC25A12会显著削弱ISR的激活；相反，敲除SLC25A13并不会产生类似影响。进一步的回补实验表明，重新表达SLC25A12可以恢复ISR激活，而表达SLC25A13不能替代这一功能。更重要的是，研究人员发现，破坏SLC25A12转运活性的突变体仍然能够恢复线粒体应激下ISR的激活。这表明，SLC25A12在这一通路中的作用并不依赖其经典的天冬氨酸/谷氨酸转运功能，而是代表了一种此前未被充分认识的信号调控功能。换言之，SLC25A12并不只是一个“代谢转运蛋白”，还可以作为线粒体应激信号通路中的关键调控因子。

SLC25A12通过调控OMA1活性连接线粒体损伤与ISR

在线粒体应激诱导ISR的经典模型中，OMA1是将线粒体损伤信号传递给细胞质ISR通路的关键蛋白酶。研究人员进一步发现，SLC25A12缺失会削弱OMA1对多个底物的切割，包括DELE1、OPA1和PGAM5，说明SLC25A12并非只影响某一个底物，而是更广泛地调控OMA1的蛋白酶活性。

机制上，SLC25A12通过其N-terminal domain与OMA1发生相互作用。在线粒体应激条件下，SLC25A12与OMA1的互作增强，并影响OMA1的寡聚化状态。已有研究提示，OMA1的某些寡聚状态可能限制其蛋白酶活性。刘颖团队的研究进一步提出，SLC25A12可能通过结合OMA1的C-terminal区域，缓解OMA1自身寡聚化带来的抑制作用，从而促进OMA1激活。换言之，SLC25A12像是帮助OMA1从“受抑制状态”转向“活化状态”的调控因子，使线粒体损伤信号能够有效传递到ISR通路。

这一发现为理解OMA1如何响应线粒体应激提供了新的机制线索。过去对OMA1的研究多集中于其底物和下游效应，而这项工作则进一步揭示了上游调控层面：线粒体应激下OMA1的有效激活不仅取决于损伤本身，也受到SLC25A12等线粒体内膜蛋白的精细调控。

SLC25A12在体内支持线粒体应激反应，并影响心脏损伤后的适应

为进一步验证这一机制在体内是否成立，研究人员构建了Slc25a12基因突变小鼠。由于Slc25a12纯合缺失小鼠出生后早期死亡，研究人员使用Slc25a12杂合小鼠进行后续实验。结果显示，在给予线粒体应激刺激后，Slc25a12杂合小鼠多个组织中的eIF2α磷酸化、Atf4和Chop表达均明显低于野生型小鼠，说明SLC25A12表达量降低会削弱体内线粒体应激下ISR的激活。相比之下，Slc25a13杂合小鼠未表现出类似缺陷。

心脏是线粒体含量高、能量需求大的器官，也容易受到线粒体损伤影响。研究人员进一步使用小鼠心脏缺血再灌注模型，模拟临床中心肌缺血后恢复血流时发生的急性损伤。结果发现，心脏缺血30分钟后再灌注24小时可在野生型小鼠心脏中激活ISR，而Slc25a12杂合小鼠中心脏ISR激活明显减弱。同时，Slc25a12杂合小鼠在缺血再灌注后表现出更严重的心脏功能下降，包括射血分数和短轴缩短率进一步降低，提示SLC25A12介导的线粒体应激反应有助于心脏在急性损伤后的适应。

这一结果将细胞水平的机制发现进一步延伸到组织和病理场景，说明SLC25A12-OMA1-ISR轴不仅是一个体外细胞信号事件，也可能参与高能量需求组织在应激损伤中的保护性反应。

疾病相关突变F137S破坏应激信号，但不影响转运功能

SLC25A12突变已被报道与发育性癫痫性脑病等神经系统疾病相关。过去对这类疾病机制的理解主要集中在SLC25A12的转运功能受损【9, 10】，即天冬氨酸/谷氨酸交换异常可能影响神经系统发育和功能。然而，刘颖团队的发现提示，SLC25A12相关疾病也可能存在另一种机制：突变并不一定破坏转运功能，而可能选择性损害其应激信号调控功能。

研究人员重点分析了位于SLC25A12 N-terminal domain的疾病相关突变F137S。实验结果显示，F137S突变并不影响SLC25A12的天冬氨酸转运活性，也不影响其钙结合能力；但该突变显著削弱SLC25A12与OMA1的互作，使其无法恢复SLC25A12缺失细胞在线粒体应激下的ISR激活。进一步的线粒体呼吸实验显示，F137S突变也无法恢复SLC25A12通过ISR调控线粒体能量代谢的功能。

这一结果具有重要启示：对于线粒体转运蛋白相关疾病，不能简单地将所有致病机制归因于“转运功能缺陷”。同一个蛋白可能同时承担代谢转运和信号调控两类功能，不同突变可能影响其中不同的功能模块。因此，未来在理解SLC25A12相关疾病、评估突变功能以及设计干预策略时，需要区分其转运缺陷和应激信号缺陷。

从“转运蛋白”到“应激调控因子”

综上，该研究揭示了SLC25A12在线粒体稳态调控中的一项非经典功能：它不仅是线粒体内膜上的天冬氨酸/谷氨酸转运蛋白，还可以通过调控OMA1活性，将线粒体损伤信号连接到ISR通路（图3）。该功能依赖SLC25A12的N-terminal domain与OMA1之间的互作，而不依赖其经典转运活性。

这一发现拓展了人们对线粒体SLC25转运蛋白家族功能的认识。传统上，这一家族蛋白主要被视为代谢物跨膜转运因子；而本研究表明，至少对于SLC25A12而言，其功能谱系还包括线粒体应激信号调控。更进一步，疾病相关突变F137S能够在保留转运功能的同时破坏应激信号功能，提示线粒体疾病的发生机制可能比以往认识更加复杂。该研究不仅为理解OMA1如何被线粒体应激激活提供了新的机制框架，也为重新审视SLC25A12相关疾病的分子基础提供了新的视角。

图3. SLC25A12参与线粒体应激下整合应激反应的模式图。线粒体应激增强SLC25A12与OMA1的相互作用并促进其蛋白酶活性，进而切割DELE1并激活HRI-eIF2α-ATF4介导的ISR。疾病相关突变F137S削弱SLC25A12与OMA1互作，导致线粒体应激信号传递受损。

北京大学未来技术学院博士生江浏为本文第一作者，刘颖教授为本文通讯作者。北京大学未来技术学院博士生黎岚、北京大学前沿交叉学科研究院关嘉良博士对本研究作出重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01973-1

制版人：十一

参考文献

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8.M. Costa-Mattioli, P. Walter, The integrated stress response: From mechanism to disease.Science368, (2020).

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10.B. Pardo, E. Herrada-Soler, J. Satrústegui, L. Contreras, A. Del Arco, AGC1 Deficiency: Pathology and Molecular and Cellular Mechanisms of the Disease.Int J MolSci 23, (2022).

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