Cell Stem Cell丨脑类器官组装体：复刻原生应激神经环路|下丘脑|杏仁核|神经元|细胞

情绪和应激反应由大脑皮层下神经环路共同管控，杏仁核是整合情绪、感知与内分泌信号的关键区域。一直以来缺少适配的人体研究模型，相关发育机制、焦虑应激类病症的研究难以推进。

近日，耶鲁大学In-Hyun Park在Cell Stem Cell杂志发表了题为Human amygdala-like telencephalic organoids model stress circuitry in assembloid systems的研究论文。本次研究培育出人类类杏仁核脑类器官，还原了真实杏仁核的细胞组成与发育特点。把它和下丘脑类器官拼接后，复刻出两大脑区的联动作用，能从神经环路角度分析应激信号传导。研究发现应激激素皮质醇会提升特有非编码RNA BCYRN1的含量，证实应激激素可调控逆转录转座子，进而影响人类独有突触调节过程。这类人工脑器官，可助力剖析情绪神经机制，推动应激反应与精神神经疾病的病因研究。

杏仁核位于颞叶内侧、海马体前方，包含多个结构与功能各异的亚区，本研究依据其胚胎发育规律，通过分步诱导分化成功构建人类类杏仁核端脑类器官。研究选取两个关键成熟时间点开展单细胞RNA测序检测出神经元祖细胞、谷氨酸能神经元、γ氨基丁酸能神经元、星形胶质细胞及少突胶质祖细胞等核心细胞类型，分化轨迹分析证实祖细胞可正常分化为各类神经元与胶质细胞，各类细胞均表达特异性标志基因，谱系发育特征与体内杏仁核发育规律一致，不同培养阶段的类器官细胞组成与结构整体稳定。经与人类胎儿脑图谱比对验证，该类器官具备皮层下脑区属性，分子特征与发育期人类杏仁核高度契合，能够稳定表达杏仁核关键调控基因，与大脑皮层类器官存在明显差异；相较于其他脑区类器官模型，本模型具有独特的基因表达特征，可精准界定杏仁核脑区属性，且应激相关受体基因呈高表达，同时多批次样本测序结果一致性高、基因表达模式稳定，可稳定复刻杏仁核的细胞组成与分区特征。综上，该类器官能够高度还原人类杏仁核的特异性分子与发育特征，是研究杏仁核脑区特异性发育及应激相关机制的可靠实验模型。

杏仁核可经下丘脑-垂体-肾上腺轴调控应激与焦虑情绪，危险刺激下杏仁核作用于下丘脑室旁核，触发级联反应促进皮质醇分泌；杏仁核正向调控该轴系，海马体与前额叶皮层则反向制衡以平复应激反应。基因富集分析显示，类器官拥有杏仁核恐惧应答、应激反应、学习记忆等核心功能特征。研究将杏仁核端脑类器官与下丘脑类器官融合，构建脑区组装体模拟神经环路，通过优化分化方案获得符合特质且具备兴奋性的下丘脑细胞。两类类器官融合培养后形成规整空间结构，轴突相互投射并生成突触结构；光遗传与钙成像检测证实，二者可实现神经信号交互与脑区间信息传递。

反转录转座子占人类基因组近四成，深度参与基因调控，其在孕期应激影响神经发育中的作用尚不明确。研究以皮质醇模拟产前应激，发现整体转座子表达无显著变化，但部分元件被选择性激活，灵长类特有脑组织非编码RNA BCYRN1明显上调。皮质醇通过改变神经元染色质开放程度，表观层面促进该基因表达，其可抑制突触蛋白翻译。应激刺激下突触、轴突发育相关通路表达受抑，关键蛋白水平下降；敲低该基因可有效挽回相关损伤。证实应激能激活特异性反转录元件，进而阻碍神经突触与轴突发育，介导应激诱发的神经发育异常。

综上，研究证实该类器官可作为杏仁核发育、应激反应及疾病研究的实验模型。它既能复刻杏仁核应激反应，还可拼接其他脑区类器官，体外搭建边缘系统结构。突破技术瓶颈后，能助力深挖杏仁核生理特性与脑内神经交互机制。