帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，其复杂的发病机制一直是医学研究的重点。几十年来，PD究竟起源于大脑，还是由身体其他部位蔓延至中枢，是PD研究领域的重要争议之一，即所谓的“Brain first vs Body first”学说。α-突触核蛋白（α-syn）的病理性聚集是PD的重要病理特征之一。近年的研究表明，α-syn的表达不仅局限于中枢，还在全身多种组织中广泛分布。然而，外周α-syn的确切来源仍不明确。
浙江大学医学院附属第一医院章京教授团队联合上海科技大学生物医学工程学院程冰冰教授团队在Brain期刊上发表题为Parkinson’s Disease Beyond the Brain: Erythrocyte α-Synuclein Transfer Across the Blood-Brain Barrier的论文，主要阐明了红细胞中的α-syn在特定条件下能够进入大脑，并揭示血脑屏障的完整性是调控α-syn由外周向中枢神经系统传递的关键因素。
利用人体组织样本及小鼠模型，该研究团队发现红细胞内含有丰富的α-syn。为系统阐明骨髓源性α-syn（尤其红细胞来源）能否向外周及中枢传播，及其在体内的分布规律，研究团队构建了骨髓过表达人源α-syn的小鼠模型（Vav1-SNCA A53T），并将其骨髓移植至野生型受体小鼠中。结果显示，移植后，受体小鼠的脾脏、肺、结肠、肝脏、肾脏、胰腺、皮肤、心脏乃至脑内均可检测到人源α-syn信号。值得注意的是，尽管脑内信号远低于外周器官，但仍清晰可测，提示血脑屏障对骨髓源性α-syn进入中枢构成了显著但非绝对的屏障。
在中枢，通过免疫荧光共定位分析，研究团队发现骨髓源性α-syn主要与Iba1+小胶质细胞共定位，少部分见于AQP4+星形胶质细胞终足。与未摄取骨髓源性α-syn的小胶质细胞相比，摄取该蛋白的小胶质细胞呈现Iba1荧光强度增加、细胞分支及分级数减少等典型活化形态改变。将携带α-syn的红细胞源性细胞外囊泡（RBC-EVs）注射至野生型小鼠体内，也发现RBC-EVs可被中枢小胶质细胞摄取，提示红细胞源性α-syn可通过EVs实现跨器官转运。进一步研究表明，小鼠脑内骨髓源性α-syn水平升高可导致小鼠出现多巴胺能神经元功能障碍。
重要的是，血脑屏障的完整性对外周α-syn进入中枢神经系统有关键调控作用。研究团队进一步通过内毒素、甘露醇及聚焦超声三种独立的血脑屏障破坏模型，系统探索了屏障完整性对外周α-syn向中枢传递的调控作用。通过内毒素给药、甘露醇处理等方式破坏血脑屏障后，外周α-syn进入脑内的数量显著增加，从而加剧神经退行性病变。尤为关键的是，在WTVav1-SNCA小鼠中，应用聚焦超声局部开放左侧血脑屏障后，仅在屏障开放侧（左脑）检测到显著的人源α-syn信号增加（图1）。三个月后，该侧黑质酪氨 酸羟化酶水平降低，小鼠表现出对同侧前肢的使用偏倚。
图1：血脑屏障的完整性对外周αsyn进入中枢神经系统起关键调控作用。
综上所述，该研究明确骨髓源性α-syn（尤其红细胞来源）在α-突触核蛋白病的发病机制中发挥关键作用。红细胞源性α-syn作为一个重要的外周储存库，不仅参与中枢神经系统的病理进程，亦推动外周突触核蛋白病的发生发展。进一步研究表明，血脑屏障的破坏可显著增强骨髓源性α-syn向中枢神经系统的跨屏障转运，从而可能加剧脑内α-syn的病理聚集。尽管外周与中枢神经系统之间α-syn播散的复杂交互机制仍需深入探究，但该研究揭示了一条新途径，即骨髓源性α-syn可能同时在外周及中枢层面影响PD的疾病进程，这一发现为理解“Body first”型PD的起源提供了重要证据，并提示保护血脑屏障或阻断外周α-syn的向中枢转运，可能成为PD干预的全新策略。
本项研究由团队青年学者杨迎研究员主导完成，浙江大学医学院附属第一医院章京教授、上海科技大学程冰冰教授为本文的通讯作者，浙江大学博士生刘琪、杭州华大生命科学研究院周涛博士为共同第一作者。
原文链接:https://doi.org/10.1093/brain/awag179
制版人：十一
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