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血脂管理很重要，但不仅于此。

撰文：桂枝

对于缺血性卒中的预防而言，血脂管理是避不开的话题。以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的管理而言（图1）[1]，即有不同的目标值。但在实际临床实践中，数值并不是追求，减少疾病风险才是大多数情况下的目标。这不禁让许多人产生思考：指南和实践中间是否存在鸿沟——在血脂管理目标愈加严格的背景下，缺血性卒中患者降脂达标管理是预防复发的重要因素吗？


在2024年中国卒中学会第十届学术年会暨天坛脑血管病会议上，来自佛山市第一人民医院的谭泽锋教授和四川大学华西医院的吴波教授就此展开了激烈辩论。

图1：我国血脂管理指南推荐的血脂目标值

降脂达标不是预防复发的重要因素：条条大路通罗马，但罗马在哪里？

谭泽峰教授指出，尽管降脂治疗达标值有指南为临床实践提供指导方向，但临床上有许多血脂达标的患者仍存在多处不稳定斑块，心脑血管事件的风险依然存在。说明达标值本身并不能完全反映患者的健康状况，存在局限，同时达标值也在不断演变，种种事实都提示人们：虽然条条大路通罗马，但“罗马”一定不是达标的指标，而是斑块的稳定消退或缺血性卒中事件的减少。

2008年发表在新英格兰杂志上的一项研究表明，对看起来健康、无高脂血症但高敏C反应蛋白水平升高的人群而言，瑞舒伐他汀可显著降低主要心血管事件的发生率[2]。而另外一项他汀RCT的Meta分析则显示，与达到中等低水平LDL-C相比，达到极低LDL-C水平的患者主要心血管事件的风险更低（图2）[3]。这些研究提示，他汀类药物具有多效作用，可通过改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化等途径减少心脑血管事件的发生，同时血脂管理的目标实际上并不是停留在某个既定水平就可以，终点在哪里其实尚不可知。

图2：LDL-C的水平越低，主要心血管事件发生率越低，血脂管理似乎并不能以目标数值为唯一追求

此外，他汀类药物可稳定动脉粥样硬化斑块[4]，有助于防治斑块破裂导致的急性心血管事件，这说明血脂管理的实质并非达标一言以弊。研究表明，在LDL-C的20-110mg/dL范围内，其与动脉粥样斑块体积之间存在线性关系（图3）[5]。这也提示：降脂的目标不取决于数值，而是不稳定斑块最终达到稳定的需求。

图3：血脂极低可逆转斑块，似乎数值并不是最终追求

不同的研究表明，斑块形状不同，导致的缺血性卒中种类也不同。而在血脂、血压等多种危险因素下，颈动脉斑块的成分会持续变化，斑块越不稳定，患者的结局也越差。因此，从降脂时机、治疗阶段考量，保障斑块逆转的疗效才是关键。得益于神经影像技术的进展，颈动脉不稳定斑块的识别和狭窄量化可以提示早期干预的时间窗，如果只强调血脂达标而错过早期干预的时间窗，则会非常遗憾。

谭泽峰教授进而提出：个体化治疗或许比达标重要，早期筛查、早期评估、早期预防，因人而异、因斑块而异、因风险而异才是沧桑正道，而非仅仅为数值达标。总而言之，不同患者在不同时间段内的降脂幅度或血脂管理目标应该灵活调整，以适应不同的患者的实际需求。

有研究证实，颈动脉斑块大小及易损性是卒中复发的预测因子，这对于预防复发而言似乎更加需要关注，而非血脂达标本身。同时，最新发表于Circulation期刊的研究认为：动脉粥样硬化可能是一种由平滑肌细胞驱动的类肿瘤疾病[6]，从此出发，似乎血脂达标并非最重要的复发预防措施。依靠种种论据，谭泽峰教授认为：降脂治疗不仅是追求血脂达标，还应关注患者的整体健康状况和多因素综合管理，即达标值仅为参考，但不应成为治疗的唯一目标。

降脂达标不是预防复发的重要因素：危楼高百尺，岂能无主心骨？

吴波教授指出，动脉粥样硬化与缺血性脑卒中发生密切相关，研究也已经证实颅内动脉粥样硬化狭窄则可以增加卒中复发风险[7]。而临床和遗传学研究证实：LDL-C是导致动脉粥样硬化性心血管疾病的主要因素（图4）[8]，这就是需要重点关注血脂管理的重要原因。

图4：LDL-C与心血管风险取决于LDL-C累积暴露

同时，LDL-C水平显著增加粥样硬化斑块破裂风险：LDL-C水平高越高，患者斑块纤维帽更薄，薄帽纤维粥样斑块患者比例更高；斑块纤维帽越薄则越不稳定，更容易破裂形成血栓[9，10]。2022年发表于JAMA的中国研究表明，LDL-C水平是12月卒中复发的独立危险因素[11]。诸多研究都证实，LDL-C越低，卒中复发风险越低（图5）。

图5：LDL-C越低，卒中复发风险越低（图源吴波教授会议PPT）

JAMA在2022年刊登的研究表明：针对LDL-C水平的强化降脂有效降低卒中复发风险[12]。我国的血脂管理指南提出，应当根据动脉粥样硬化性心血管疾病的危险分层设定降脂目标值。对于极高危和超高危人群的血脂管理，指南要求降低至目标值以下并且同时达到推荐降幅，而缺血性卒中相关的科学声明中也明确了患者分层和更严格的LDL-C目标水平值（图6）[13]——这均表明，血脂管理非常重要。

图6：长期血脂管理临床路径

此外，吴波教授引用了谭泽峰教授早年的论著，其中的观点认为：半数以上缺血性卒中需要强化他汀类药物治疗，临床应采用危险分层下的他汀类药物达标剂量[14]。并且，当前的指南推荐对于LDL-C不达标的血脂管理也提出了联合用药策略（图7）。而谭泽峰教授的临床病例观察则指出，联合降脂可以减小斑块体积、逆转血管狭窄[15]——这均表明，降脂是卒中预防的基石。

图7：降脂药物的联合应用

吴波教授引用谭泽峰教授的研究“以彼之矛，击彼之盾”，同时也引用了我国其他临床队列研究的结论，对降脂的必要性加以佐证：联合降脂不仅可以有效降低LDL-C水平，也可以降低卒中后30天缺血性卒中复发几率（图8）[16]。

总而言之，不同降脂药物对阻固醇合成、吸收及清除方面作用机制不同，药物的联合应用，可分别影响胆固醇的合成、吸收或代谢，产生良好协同作用，从而达到更高的LDL-C降幅、减少高强度他汀副作用等获益。而对于预防缺血性卒中复发而言，血脂管理的达标是早期、长期、平稳的达标，在此基础上势必可以降低卒中发生风险。

图8：联合降脂可降低症状性顿内动脉狭窄患者早期卒中复发（PCSK9抑制剂组为阿利西尤单抗/依洛尤单抗+中等强度他汀联合用药）

总结

本次辩论双方的题目看似矛盾，实际上是缺血性卒中血脂管理的“螺旋上升”发展——谭泽峰教授强调预防卒中复发不止于血脂管理，而吴波教授则强调了当下血脂管理获益的证据，甚至吴波教授根据谭泽峰教授一贯的研究结果巩固了自身的辩题。在享受学术盛宴时，往往可以从其中领悟出大咖们的临床经验。实际上，预防缺血性卒中复发的临床实践里，不论一级或二级预防，其内涵都不局限于血脂管理。以辩明理，必然会带来更深的理解和更好的实践。

参考文献：

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[16]Wu L, Zhang B, Li C, et al. PSCK9 inhibitors reduced early recurrent stroke in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis[J]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2024.

责任编辑：老豆芽

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