*仅供医学专业人士阅读参考
达拉非尼+曲美替尼——ECOG 4分患者的完美逆袭
在妊娠期间诊断癌症是一种相对罕见的现象，发病率约为1/1000-1500例。其中，又以乳腺癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤等恶性肿瘤较为常见[1-3]，而肺癌虽是女性第二大常见癌症类型，但妊娠期肺癌则比较罕见。自1953年以来，仅有66例经病理学证实的妊娠期肺癌报道[4]，患者中位年龄为36岁（17-45岁），中位孕龄为 27.3 个月（8-38 周），其中非小细胞肺癌（NSCLC）占82%，97%患者确诊时处于晚期（III-IV期）并伴有多处转移。然而，现代社会的发展带来了许多变化，包括女性在经济、职业方面的地位提升、怀孕年龄的推迟、年轻女性吸烟人数的增加等多种因素共同导致育龄妇女肺癌发病率的上升。
本期“少靶实战荟”将分享一个病例：一名孕4月的女性，肺部病情迅速恶化，经过积极治疗无效后，不得已终止妊娠，最终确诊为BRAF V600E突变阳性晚期肺腺癌，患者接受了“达拉非尼联合曲美替尼”双靶治疗，危重的病情迅速得到逆转。至今，该患者的无进展生存期（PFS）已达24个月。本案例为今后妊娠期肺癌的治疗提供了宝贵的经验。此病例由江苏省昆山市第一人民医院虞乐群教授提供，同时邀请苏州大学附属第二医院施敏骅教授进行点评。
病例简介
➤基本情况
基本信息：女，35岁 ；孕4月
初诊时间：2022年4月1日
初诊主诉：咳嗽、咳痰2周，伴右侧胸痛1周
既往史：既往无特殊病史，否认吸烟、饮酒史，否认家族性肿瘤病史
外院检查：
血常规：WBC 13.5*10^9/L，N74.4%，L13.6%，Hb103g/L，PLT 356*10^9/L
外院B超：右侧胸腔积液
➤诊断过程
入院查体：T37.8℃，轻度贫血貌，浅表淋巴结（-），右肺呼吸音低，左下肺少许湿啰音，心律齐，心率92次/分，双下肢轻度水肿
初步诊断：肺部感染、胸腔积液、妊娠状态
初步治疗：予以抗感染和平喘治疗，并进行胸腔穿刺。
完善检查：
血常规：WBC12.85*10^9/L，Hb98g/L，D-二聚体：5.83，PCT：0.18ng/mL，CRP：6.68mg/dL
胸腔积液检测相关报告：
图1. 2022年4月2日 胸腔积液常规报告
图2. 2022年4月2日 胸腔积液生化检测报告
图3. 2022年4月2日 胸腔积液腺苷脱氨酶（ADA）检测报告
图4. 2022年4月2日 胸腔积液结核及耐药基因快速诊断报告
图5. 2022年4月2日 胸腔积液肿瘤标志物检测报告
血清肿瘤标志物：甲胎蛋白（CEA）、糖类抗原125（CA125）、铁蛋白和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的指标异常升高
图6. 2022年4月2日 血清肿瘤标志物检测报告
胸腔积液病理报告：
图7. 2022年4月7日 胸腔积液病理报告
初步治疗结果：仍持续发热伴咯血、面部及双下肢水肿和呼吸困难加重；进行性贫血
二次诊断：胸腔积液（炎症？结核？肿瘤？）、肺部感染、妊娠状态
二次治疗：加强抗感染、加强支持（输红细胞、白蛋白、营养支持）治疗
二次治疗结果：上述病情仍无改善且进一步加重
终止妊娠、进一步完善检查：
2022年4月15日，沟通后患者签字同意终止妊娠，予胸部增强CT和CT下肺动脉造影（CTPA）检查：
图8. 2022年4月15日 CTPA检查报告
2022年4月18日，行经皮肺穿刺活检术
2022年4月23日，行引产术，4日后娩出胎儿
2022年4月25日，病理及免疫组化结果：差分化腺癌
图9. 2022年4月25日 CTPA检查报告
2022年4月29日，全身PET-CT提示：1.右侧胸腔恶性占位（癌肉瘤？胸膜恶性间皮瘤？）伴胸膜、纵隔浸润，右肺压迫性不张，右侧胸腔包裹性积液 2.左肺少许炎性纤维灶 3. 人工流产术后改变，子宫饱满伴密度不均，盆腔少量积液；余无明显异常
图10. 2022年4月29日 全身PET-CT
2022年5月19日，基因检测报告（组织）：BRAF Exon 15 c.T1799A（p.V600E）突变阳性
图11. 2022年5月19日 基因检测报告（组织）
最终诊断：右肺差分化癌，伴胸膜、纵隔、淋巴结转移；cT4N2M1a；IVA期；BRAF V600E突变阳性；PD-L1表达阳性（TPS=60%，CPS=65）；ECOG评分：4分
➤治疗经过
2022年5月19日，患者开始口服“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qn）”靶向治疗。
➤疗效评估
双靶治疗前后的血液指标变化：
图12.双靶治疗前后的血红蛋白和白蛋白指标变化趋势图（持续回升）
图13. 双靶治疗前后的白细胞和C-反应蛋白指标变化趋势图（持续回落）
双靶治疗前后的影像学变化：
图14. 双靶治疗前后的胸部CT病灶（右肺病灶）大小变化图
治疗第2天开始，患者的呼吸困难、咯血、发热、水肿等症状逐渐好转，食欲及睡眠好转。2022年6月7日，患者临床症状明显改善，无明显咳嗽，胸闷气喘，胸痛发热。2022年6月29日，首次疗效评估：右肺病灶缩小明显，ECOG改善明显，炎性及贫血相关指标好转（如图12-13所示），达到部分缓解（PR），无明显不良事件（AE）。
后续患者定期接受复查和随访（如图14所示），右肺病灶仍持续缩小。目前患者的ECOG评分：0分，疗效评估：PR（有过CR）。至今，（2024年5月末次随访），患者的PFS已达24个月。
专家点评
患者为妊娠妇女，患者虽已有咳嗽、咳痰2周的表现，但直到出现胸痛和胸腔积液才引起自身关注。经过住院期间对胸腔积液各项化验指标的深入分析，为缩小鉴别诊断范围提供了关键线索。而病理报告的阳性结果，对确诊起到了决定性作用。考虑到患者的病情持续恶化且治疗无改善，医生果断建议患者终止妊娠，以便更全面地进行检查和治疗，这一决策显示了对延长患者生存，提高生活质量的考量，也符合医学伦理的基本原则。
对于IVA期的差分化肺癌患者，治疗选择有限。所幸，基因检测发现了BRAF V600E突变阳性，为该患者后续的靶向治疗提供了依据。对于BRAF V600突变的肺癌，近年来多个临床研究已经验证了达拉非尼+曲美替尼的抗肿瘤效果远优于化疗和免疫治疗[5]。尤其是在BRF113928研究[6-7]中，提示无论是一线还是后线治疗，双靶方案均具有更高的客观缓解率（ORR）、更长的PFS和总生存期（OS），在该研究中，超过半数的患者获得了2年生存获益，超过1/5患者实现了5年长生存，开创了BRAF突变NSCLC患者的生存新高度。而中国肺癌注册临床研究[8]也显示初治或经治的BRAF V600突变NSCLC患者可从双靶治疗中一致获益，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）更是达到95%，并且治疗的安全性特征与全球注册研究所报告的一致。
基于BRF113928的研究结果，双靶方案在2017年被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA），分别获批BRAF V600突变晚期NSCLC和BRAF V600E突变晚期NSCLC的适应证。我国国家药品监督管理局（NMPA）也于2022年3月，批准双靶方案用于治疗BRAF V600突变的晚期NSCLC患者，改变了我国BRAF突变肺癌领域“无靶向药可用”的僵局，随后双靶方案也于2023年3月顺利进入医保。基于此，在2023年发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中[9]，更是将双靶方案的一线治疗“上调”至Ⅰ级推荐，这也意味着双靶方案在我国已经具备了强有力的循证医学证据，同时临床可及性也大幅提升。
上述案例中的患者接受了达拉非尼+曲美替尼的双靶治疗，在治疗第二天，患者的呼吸困难、咯血、发热、水肿等症状逐渐好转，食欲及睡眠好转，生活质量得到了非常高的提升。患者在治疗一个月后，首次疗效评估就达到PR，后续患者定期接受复查和随访，右肺病灶仍持续缩小，疗效评估持续改善。双靶方案长期获益且兼具良好安全性的特点在该病例得到很大的体现，这有力地证明精准医疗在肺癌治疗中的巨大潜力，并提示我们应进一步研究针对BRAF突变的靶向治疗在肺癌中的作用。
综上，妊娠期BRAF突变肺癌实属罕见，该病例的诊断及处理过程反映出医患双方客观权衡利弊后的共同担当。对于临床医生来说，如何更早地识别、评估和治疗妊娠期肺癌仍是一个重要的挑战和研究方向。随着新药和新技术的不断涌现，有望为这类患者提供更多安全有效的治疗选择。
点评专家简介
施敏骅 教授
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第二医院呼吸与危重症医学科主任
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
江苏省医学会呼吸病学分会常务委员、肺癌学组副组长
江苏省医师协会呼吸医师分会副会长、肺癌学组组长
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会副主任委员
江苏省中西医结合学会呼吸病学分会常务委员
苏州市医学会呼吸病专业委员会副主任委员
《中华结核和呼吸杂志》编委、《国际呼吸杂志》编委
病例提供专家简介
虞乐群 教授
江苏省昆山市第一人民医院呼吸与危重症医学科副主任
主任医师 硕士研究生导师
中国老年保健协会呼吸专业委员会委员
江苏省医师协会呼吸医师分会委员
江苏省医师协会呼吸医师分会肺癌学组委员
苏州市医学会呼吸专业委员会委员
苏州市医学会睡眠医学专业委员会委员
昆山市医学会呼吸专业委员会副主任委员
主持及参与省市级课题三项，多次获苏州市科技进步双杯奖、
苏州市新技术奖、苏州市优秀论文奖
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参考文献：
[1]Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poenamagna, not anymore. Eur J Cancer 2006;42(2):126–40.
[2]Voulgaris E, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: a comprehensive review. Surg Oncol 2011;20(4):e175–85.
[3]Pentheroudakis G, Pavlidis N. Gastrointestinal, urologic and lung malignancies during pregnancy. Recent results in cancer research, vol. 178; 2008.
[4]Mitrou S, Petrakis D, Fotopoulos G, et al. Lung cancer during pregnancy: A narrative review[J]. Journal of advanced research, 2016, 7(4): 571-574.
[5]赵媛媛,周建英,范云等.BRAF V600突变型非小细胞肺癌的治疗进展[J].中国癌症杂志,2021, 31(12): 1145-1152. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.12.001.
[6]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115
[7]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16
[8]Fan Yun,et al.EP08.02-052.WCLC 2022.
[9]中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2023: 1-187．
MCC码TML0024522-60116；
素材生效日2024.06.12；素材失效日2025.06.12
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