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DESTINY-Breast06研究新突破，拓展抗HER2治疗获益人群。
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥盛大召开，本次大会公布了多项乳腺癌领域的最新成果，其中德曲妥珠单抗（T-DXd）作为HER2靶向的代表性ADC药物更是讨论的热点。T-DXd是首个在HER2低表达乳腺癌领域开展III期临床试验并取得阳性结果的药物，DESTINY-Breast04（DB04）研究打破传统的治疗分型，确立了HER2低表达作为一种新的治疗亚型的地位。DESTINY-Breast06（DB06）研究在今年ASCO年会上首次惊艳亮相，证实了T-DXd在HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者中均展示出具有临床意义的PFS获益以及OS获益趋势，进一步拓展了抗HER2靶向治疗的获益人群。值此之际，医学界肿瘤频道特邀河南省人民医院刘慧教授对相关研究进行解读，以启迪临床实践。
01
DB04研究打破了HER2乳腺癌传统非阳即阴的分类模式，约45%-55%乳腺癌呈现HER2低表达状态。能否请您谈谈目前对于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗方案？
HR+/HER2-乳腺癌患者约占总体乳腺癌的70%[1]，是占比最高的类型。针对HR+/HER2低表达乳腺癌患者，应先参照HR+晚期乳腺癌的标准治疗，一线首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（不合并内脏危象）。在CDK4/6抑制剂治疗失败后，主要根据既往内分泌治疗、肿瘤负荷、转移部位、进展速度等选择后续方案。可选择ADC药物、CDK4/6抑制剂跨线治疗、口服SERD等等。
对于接受内分泌治疗进展的HR+患者，CDK4/6抑制剂跨线治疗获益有限。MAINTAIN研究结果显示与单用内分泌组相比，内分泌联合瑞波西利治疗组可延长患者生存，但中位无进展生存期（PFS）仅为5.29个月，仍需要进一步提高[2]。今年ASCO大会上公布的postMONARCH研究结果显示，CDK4/6抑制剂跨线联合氟维司群可延长患者PFS，但中位PFS较对照组仅延长0.7个月[3]。对于伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CAPItello-291研究结果显示Capivasertib联合氟维司群可延长患者的生存[4]。因此，AKT通路抑制剂也可作为这类患者的一种有效选择。
对于内分泌难治患者，若不存在其他可以指导治疗的基因改变（如PIK3CA/AKT1/PTEN改变），通常选择化疗药物，如卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇等，但化疗的获益较为有限，有数据表明，≥3线单药化疗的中位PFS仅为6.2个月-7.1个月[5-7]。
HER2靶向的ADC药物为HR+/HER2低表达患者带来了治疗曙光。在DESTINY-Breast04研究中，HR+患者约占总人群的88.7%，均为内分泌难治类型，其中CDK4/6抑制剂经治人群超过70%，这些患者晚期阶段接受过1-2线化疗。研究结果显示，T-DXd组经BICR评估的mPFS为10.1个月，接近TPC组的2倍（5.4个月）的2倍；mOS为23.9个月，相比TPC组（17.5个月）延长6个月以上；ORR达52.6%，是化疗组16.3%的3倍多[8]。基于DB04研究突破性生存获益，T-DXd获批成为目前首个且唯一针对HER2低表达晚期乳腺癌的标准疗法，为CDK4/6抑制剂经治人群带来了强有力的后线治疗选择，改写了乳腺癌治疗格局。
图1. DB04研究的OS及PFS数据
DB06相比DB04研究纳入了更前线治疗患者（晚期阶段未接受过化疗），证实了T-DXd在至少一线标准内分泌治疗进展后，显著提高HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者临床获益的可能性，有望进一步改写HER2低表达晚期乳腺癌治疗格局。
02
本次ASCO大会首次公布了DB06研究结果，将T-DXd的获益人群扩大到了HER2超低表达人群。基于此，能否请您就此次DB06研究数据进行深入解读？并谈谈其研究意义？
DESTINY-Breast06是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg于研究者选择的化疗（TPC，卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）在HR+/HER2低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）及HER2超低表达（在≤10%的肿瘤细胞中观察到微弱、不完整的膜染色：即IHC >0<1+）晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究纳入患者均未在晚期或转移性阶段接受过化疗，且在开始使用内分泌联合CDK4/6抑制剂进行一线治疗后6个月内疾病进展，或在转移性疾病阶段中接受过至少两线内分泌疗法[9]。
研究的主要终点为盲法独立中央审查(BICR)评估的HR+/HER2低表达人群的PFS，关键次要终点为BICR评估的意向治疗（ITT，包括HER2低表达、HER2超低表达）人群的PFS，HER2低表达和ITT人群的OS；其他次要终点包括研究者评估（INV）的HER2低表达人群的PFS，经BICR和INV评估的HER2低表达和ITT人群的DoR和ORR，安全性及耐受性。
图2. DB06研究设计
研究共纳入866例患者，其中HER2低表达患者713例，HER2超低表达患者153例，其中65%的患者既往接受两线内分泌治疗后进展，接近17%的患者在一线内分泌治疗后进展；约30%的患者为原发性内分泌耐药。T-DXd组共纳入436例患者，其中76例为HER2超低表达患者；TPC组纳入430例患者，其中76例为HER2超低表达患者。
图3. DB06研究的基线特征
截止2024年3月18日，中位随访时间为18.2个月。在HR+/HER2低表达乳腺癌患者中，T-DXd与标准化疗相比经BICR评估的PFS表现出统计学上显著且具有临床意义的改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95%CI 0.51-0.74，P＜0.0001）。在ITT人群中，也观察到了统计学上显著且具有临床意义的PFS改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，95%CI 0.53-0.75，P＜0.0001）。
图4. DB06研究中HER2低表达和ITT人群的PFS数据
T-DXd组在HER2低表达和ITT人群中1年OS率分别为87.6%和87.0%，对比TPC组降低了17%和19%的死亡风险。
图5. DB06研究中HER2低表达和ITT人群的OS数据
在HER2超低表达人群中，T-DXd对比TPC显示出与HER2低表达患者中一致的PFS获益，中位PFS达到13.2个月（13.2个月 vs 8.3个月，HR 0.78，95%CI 0.50-1.21）。
图6. DB06研究中HER2超低表达人群的PFS及OS数据
在HER2低表达亚组中，T-DXd均能显现出于HER2低表达患者一致的PFS获益。
图7. DB06研究中HER2低表达人群的亚组分析数据
T-DXd在HER2低表达、ITT、HER2超低表达人群中较TPC组均显示出良好的的抗肿瘤活性，确认的ORR分别达到56.5%、57.3%和61.8%。
图8. DB06研究的抗肿瘤活性数据
在安全性方面，T-DXd最常见的与停药相关的治疗期间的不良反应（TEAE）为肺炎（5.3%），其中3.5%由ILD引起，ILD发生率为11.3%，多数为1-2级；最常见的与剂量减少相关的TEAE为恶心（4.4%），但≥3级的恶心发生率极低，仅为1.6%。总体而言，T-DXd的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。
基于这一结果，证实了T-DXd在至少一线标准内分泌治疗进展的HR+/HER2低表达和HER2超低表达患者中优异疗效。研究结果进一步支持了T-DXd作为HR+/HER2低表达患者内分泌治疗进展后的治疗选择的同时，也进一步细分出了HER2超低表达患者，并提示了对于这部分患者带来的获益。T-DXd再次拓展了抗HER2治疗的边界，持续拓宽着在HER2表达（IHC＞0）人群中的疗效，为内分泌难治的HR+，HER2低表达和HER2超低表达转移性乳腺癌患者提供新的治疗选择。
03
HER2超低表达逐渐走进大众的视野，也引起了临床和病理医生的广泛关注。请您结合自身临床经验谈谈，HER2超低表达概念的出现对于HER2低表达检测的影响？以及HER2超低表达将会带来哪些新的思考？
随着新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗取得突破，改变了传统抗HER2治疗格局，为更多乳腺癌患者带来了靶向获益机会。同时，乳腺癌HER2检测及判读所用的二分法也被打破，对病理诊断也提出了更精准的要求。根据最新的指南共识，HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-[10]。DB06研究中将HER2超低表达定义为IHC >0<1+即在≤10%的肿瘤细胞中观察到微弱、不完整的膜染色。
从检测来看，有研究显示[11]，TNBC患者疾病进程中的连续活检次数越多，检出低表达的比例就越高；且在连续重复活检中，先前未检出低表达的IHC 0患者，约1/3可重新检出HER2低表达。提示对于原先检测结果为HER2 0的患者，有必要重复活检。
另外，ESMO低表达专家共识中指出[12]，T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态决定，如果整个病程中仅有HER2 0的状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强）。
DB06研究结果显示，HER2超低表达患者也可从T-DXd中获益，因此临床有必要重复检测，以确定那些存在浸润癌细胞膜染色/HER2表达的肿瘤患者能够从T-DXd的治疗中获益。对于传统HER2状态评估依靠病理医生在显微镜下目视观察肿瘤细胞膜染色强度以及完整性，实现HER2超低表达的诊断提出了较大挑战。因此，在HER2超低表达概念及HER2低表达下限正式确立前，病理医生在检测时应注明IHC 0的染色情况，方便临床医生识别HER2超低表达患者，更加精准化的识别获益人群，制定个性化的治疗方案。
04
目前ADC药物在HER2晚期乳腺癌领域布局广泛，从单药到联合，覆盖多类别人群。能否请您谈谈HER2 ADC药物在HER2低表达领域中的应用前景及未来的探索方向？
目前，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的研究布局广泛。DB04研究中仅纳入63例（11.3%）HR-/HER2低表达晚期乳腺癌患者，DB06仅纳入HR+晚期乳腺癌患者，因此针对HR-/HER2低表达晚期乳腺癌人群仍需深入研究探索。
DESTINY-Breast15一项多中心、开放性、单臂、3b期试验，旨在评估T-DXd在HR+或HR-不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2 IHC 0（无细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整、微弱或几乎难以察觉的染色）乳腺癌患者中的疗效和安全性。约80家研究中心入组至少250例患者接受T-DXd治疗，并根据其HR和HER2状态分配至4个队列：队列1，HR-/HER2低表达(n≈100)；队列2，HR-/HER2 IHC 0(n≈50)；队列3，HR+/HER2低表达(n≈50)；和队列4，HR+/HER2 IHC 0(n≈50)。队列3将专门招募疾病进展迅速的患者，定义为开始辅助内分泌治疗后<2年疾病复发、完成辅助CDK4/6抑制剂治疗后12个月内疾病进展或在转移性疾病阶段开始CDK4/6抑制剂治疗后12个月内疾病进展。
DB15研究有望进一步拓宽T-DXd在HER2表达乳腺癌中的治疗下限，并补充T-DXd在HER2低表达乳腺癌的前线数据。
T-DXd除单药在HER2低表达领域布局，同样联合治疗方面也有探索。多中心、开放标签、多队列的Ib期DB08研究旨在探索T-DXd联合用药治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果表明，T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群给药在一线内分泌+靶向治疗后的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且安全性特征与既往一致。未来仍需要进一步开展大样本研究，以评估T-DXd联合内分泌治疗的有效性。
总之，ADC药物在HER2低表达乳腺癌领域的应用前景广阔。随着对HER2超低表达概念明晰及临床应用的进一步理解，能够制定出更为精准的诊断和治疗策略，为乳腺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，也期待更多HER2 ADC药物在HER2低表达领域进行深入探索，为乳腺癌的治疗带来新的突破和进展。
专家简介
刘 慧 教授
河南省人民医院
河南省人民医院乳腺外科主任医师
医学博士，硕士研究生导师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
河南省健康管理学会女性乳房健康管理专科分会主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
河南省医学会乳腺病学分会常务委员
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参考文献：
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