*仅供医学专业人士阅读参考

靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）精准医疗的重大进展，尤其改变了表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变及某些罕见突变患者的治疗格局。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的问世，针对“钻石突变”的ALK-TKI，开启了治疗新篇章，显著延长了患者生存期[1]，标志着肺癌治疗领域的重大飞跃。

精准医疗的核心在于“知己知彼”，确保靶向治疗的成功关键在于精确识别携带相应靶向突变的患者群体。因此，临床医生需细致剖析患者个体特征，针对性地部署基因检测，这是启动靶向药物治疗的基石步骤。近年来，大量基因组学研究聚焦于描绘中国NSCLC患者的基因突变图谱。医学界肿瘤频道特邀中南大学湘雅医院胡成平教授，共同探讨ALK靶向疗法在中国NSCLC治疗领域的应用潜力与现状。

ALK在肺癌中突变频率约4%-6%

“钻石突变”名副其实

随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的免疫组化（IHC）等方法过渡到二代测序（NGS），分析所得出的信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情。

2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上，发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本（1305例为肺腺癌）的回顾性分析，采用的测序方法仍为IHC法，研究主要评估NSCLC整体人群中，MET 14号外显子跳跃突变的发生频率（1.3%）。分析结果同时显示，EGFR、KRAS和ALK仍为NSCLC患者中最常见的三种突变，占比在整体人群中分别为50.3%、6.7%和4.3%，这三种突变在不吸烟的肺腺癌患者中的占比则为74.5%、3.7%和6%（图1）[2]。

图1 1770例NSCLC患者（左）和905例不吸烟肺腺癌患者（右）的基因突变情况

检出ALK突变的肺腺癌患者，整体更为年轻（60岁以下占67.1%），女性（占62.9%）及不吸烟（占77.1%）占比较高，胡成平教授指出，这与既往各项研究报告的患者特征相符，也可以作为临床重点检测ALK突变人群的方向。

2020年河北大学附属医院、石家庄市第一医院团队共同在《Scientific Reports》上发表的另一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中，测序方法升级为NGS（450基因Panel），共纳入335例患者（286例为肺腺癌），分析的371例样本多数为原发瘤灶（297例）。测序结果显示，中国NSCLC人群突变率最高的两大基因是EGFR（55%）和TP53（62%），此外KRAS（11%）、PIK3CA（9%）、ALK（6%）等基因突变频率也较高（图2）。

图2 335例NSCLC患者整体的基因突变图谱

而分别对腺癌、鳞癌患者展开分析时，腺癌中最常见的基因突变为：EGFR（60%）、TP53（57%）、KRAS（13%）、PIK3CA（7%）、ALK（7%），鳞癌中则为：TP53（87%）、PIK3CA（43%）、CDKN2A（20%）、KMT2D（20%）、EGFR（17%）。ALK突变虽然是研究中发现的突变频率最高的重排/融合基因，但基本不见于鳞癌患者[3]。

胡成平教授总结道，上述两项研究反映了中国NSCLC患者整体人群中的ALK等敏感基因突变情况，以及与携带ALK突变有关的一些患者基线特征，对精准检测、使用ALK-TKI靶向治疗都有一定的指导价值。

探究不同ALK-TKI疗效差异：

人种因素的影响与考量

在肺癌的全球图景中，亚洲与西方患者表现出明显的流行病学差异，这些差异也延伸到了靶向治疗的反应上，强调了在评估疗效时考虑地域特异的必要性。在探讨ALK-TKI这一快速进展的治疗领域时，中国及其他亚洲国家的肺癌患者面对着多样化的治疗选项，深入了解ALK-TKI在亚裔患者中的独特效益变得尤为重要。因此，临床决策中思考的焦点不仅要放在广泛人群的治疗成效上，更要细致入微地探索和确认针对亚裔肺癌患者的个性化治疗效益，以促进更加精准和高效的医疗决策。

胡成平教授就不同ALK-TKI对不同人种的疗效差异介绍道*，PROFILE 1014研究中[4]，亚组分析表明克唑替尼较化疗降低了亚裔患者56%疾病进展或死亡风险，降低了非亚裔患者47%疾病进展或死亡风险，亚裔患者和非亚裔患者无进展生存期（PFS）HR分别为0.44（95%CI：0.30-0.65）和0.53（95%CI：0.36-0.76）；ASCEND-4研究亚组分析显示[5]，二代TKI塞瑞替尼较化疗延长亚太、欧洲和南美患者的PFS，但相较于南美患者，塞瑞替尼对亚太和欧洲患者获益更多，PFS HR分别为：0.60（亚太）、0.54（南美）、0.65（南美）；eXalt3研究表明[6]，恩沙替尼较克唑替尼疗效显著，且在亚组分析中，恩沙替尼的亚裔患者较非亚裔患者获益更多，亚裔 vs非亚裔患者的PFS HR分别为0.32vs 0.61；ALTA-1L研究亚组分析显示[7]，布格替尼较克唑替尼显著延长亚裔患者与非亚裔患者的PFS，且对于亚裔患者，布格替尼显著降低的疾病进展或死亡风险达65%。三代ALK-TKI方面，CROWN研究主要终点数据——BICR评估的PFS显示，洛拉替尼用于亚洲和非亚洲患者的HR值分别为0.47和0.19[8]；近期在ASCO上更新的五年随访结果显示，研究者评估的亚洲和非亚洲患者PFS HR分别为0.23和0.19[9]。

（*非头对头研究且部分数据为亚组分析，各研究间HR值无法进行直接对比）

从上述ALK-TKI的关键临床研究可知，不同ALK-TKI药物在不同人种中的疗效表现存在差异，胡成平教授认为，这些差异可能源于遗传多态性、表观遗传学改变以及生活方式等因素，影响着药物的代谢、分布及作用效果。例如，某些ALK-TKI在亚洲人群中的响应率和无进展生存期相较于其他族群可能更为乐观，这提示我们在临床实践中需考虑患者的人种背景，进行更加个性化和精准的治疗选择。

真实世界：阿来替尼展现卓越疗效

亚裔ALK+ NSCLC患者的希望之光

对于中国患者而言，亚裔群体的治疗成效始终是核心关切所在。在所有ALK-TKI中，阿来替尼较早就已专门针对亚洲人群开展III期研究。ALESIA研究结果显示，阿来替尼组患者中位PFS相较于克唑替尼组显著延长超30个月（41.6个月 vs 11.1个月）（HR：0.33，95%CI：0.23-0.49），且5年OS率提高约10%左右（66.4% vs 56.0%）[10]。该随机对照研究的参与者均为亚裔患者，确保了研究结论能高度代表亚裔，特别是中国患者群体的治疗反应，为其提供了极富指导意义的临床参照，凸显了阿来替尼对亚裔患者群体的显著生存获益及适用性。

阿来替尼的突出疗效已在ALESIA、ALEX等临床试验中获得验证，然而，真实世界的患者情况更为复杂多变，挑战着其疗效的普遍性。对此，胡成平教授指出，迄今开展的一系列真实世界研究（RWS）均证实阿来替尼能在多样化的患者群体中持续展现良好疗效，与随机对照试验（RCT）结果相呼应，强调了其在真实世界应用中的有效性。2020年世界肺癌大会（WCLC）上有一项关于阿来替尼在中国真实世界初治或经治患者中的疗效的研究报告[11]，数据显示，阿来替尼在初治患者中的客观缓解率（ORR）接近90%，与ALESIA研究结果相似。值得注意的是，即便是在经历过治疗的患者中，阿来替尼仍展现出超过75%的ORR，部分患者实现完全缓解（CR），表明其在真实世界应用中能复制RCT的积极疗效。2022年在International Journal Of Cancer期刊发表的中国数据[12]，再次验证阿来替尼在亚裔人群中的突破性疗效，该研究回顾性分析2018年6月至2020年6月就诊于上海市肺科医院和上海市胸科医院的127例转移/复发或不可切除ALK阳性NSCLC患者的临床资料，结果显示，阿来替尼在总体人群中，1年与2年PFS率分别为77.4%和68.3%，即使包含后线治疗患者，1年或2年PFS率在数值上仍高于ALEX研究，证实了阿来替尼在真实世界中展现的生存获益。

胡成平教授认为，阿来替尼的真实世界研究聚焦于中国人群，深刻洞察到不同种族在药物代谢特性、不良反应频次与强度上的显著区别。考虑到亚裔患者可能相比高加索人种展现出更低的药物耐受水平，真实世界研究提供的数据显得尤为珍贵，它紧密贴合我国患者的实际情况，极大地增强了对中国患者药物反应预测的准确性。

小结与展望

“钻石突变”ALK突变约占我国肺腺癌患者的4-6%，患者有相对明显的基线特征，便于临床针对性开展基因检测。而以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽量用上ALK-TKI靶向药，是改善患者预后的关键。在未来ALK通路的临床治疗中，“2+x”模式仍将扮演重要角色，阿来替尼则作为一线优选被国内外各大权威指南一致推荐。

胡成平教授强调了深入探究人种差异背后的生物学机制的重要性，不仅对于优化现有治疗方案、提升治疗效果至关重要，也是推动肿瘤精准医疗向前发展的一大步。未来，通过多中心、跨人种的临床研究，可以期待获得更全面的数据支持，从而为全球ALK阳性肺癌患者提供更加精细化、高效且安全的治疗策略。

专家简介

胡成平 教授

中南大学湘雅医院首席专家

一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师

中南大学湘雅医院呼吸内科教授

国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家

中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

中华医学会呼吸病学分会常委

中国医师协会呼吸医师分会常委

全国三八红旗手

中国医师奖、中国呼吸医师奖获得者

曾任湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委

曾任湖南省医学会呼吸分会主任

曾任湖南省医师协会呼吸医师分会会长

精彩资讯等你来

参考文献：

[1] Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.

[2] Zheng D, Wang R, Ye T, et al. MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7(27): 41691.

[3] Shang Y, Li X, Liu W, et al. Comprehensive genomic profile of Chinese lung cancer patients and mutation characteristics of individuals resistant to icotinib/gefitinib[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 1-16.

[4] Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23)2167-77.

[5] Soria JC, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet. 2017;389(10072)917-929.

[6] Horn L, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11)1617-1625.

[7] Ahn MJ, et al. Efficacy and Safety of Brigatinib Compared With Crizotinib in Asian vs. Non-Asian Patients With Locally Advanced or Metastatic ALK-Inhibitor-Naive ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer: Final Results From the Phase III ALTA-1L Study. Clin Lung Cancer.2022 Dec;23(8):720-730.

[8] Shaw AT, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2020

[9] Benjamin J. Solomon, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO LBA8503.

[10] Zhou C, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597.

[11] X. Yang, et al. Alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer as first-line or sequential treatment in China. 2020 WCLC Abstract 2487.

[12] Su C, Zhou J, Qiang H, et al. Special issue "The advance of solid tumor research in China": Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China[J]. Int J Cancer, 2023, 152(1):15-23.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点