确诊ALK晚期不是终点：我的长生存第一步丨直播回顾|alk|egfr|免疫|治疗|美国临床肿瘤学会

整理者：Tony

审核人：林根教授、鹰版

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·ALK阳性患者有哪些特点？为什么是“钻石突变”？

·ALK靶点有哪些突变类型？对靶向药敏感性如何？

·如何发现ALK融合突变？不同检测方式如何选择？

·患者如何选择治疗方案？三代药是否是一线优选？

·脑转移治疗如何抉择？放疗和靶向药如何配合？

·有哪些ALK晚期患者可以考虑做降期手术？

很多患者一听到“晚期肺癌”四个字，就会觉得人生被按下了暂停键。但如果检测出ALK阳性，事情可能并不是大家想象中的那样悲观。ALK常常被患者称为“钻石突变”，是因为它虽然少见，却有着明确的靶向治疗机会，已有不少晚期患者走过了5年、10年，甚至更久。而他们的经历，也让越来越多患者看到了长期带瘤生存、甚至慢病化管理的希望。

7月1日，首都医科大学附属北京胸科医院林根教授在直播中，就围绕“确诊ALK晚期不是终点：我的长生存第一步”，帮助大家把最关键的第一步走稳。

常见问题答疑

问：为什么在肺癌中ALK这个靶点会被称为“钻石突变”？这部分患者主要有哪些特点？

林根教授：关于“钻石突变”这个名称的具体由来，已经记不太清了。但之所以这么叫，主要基于两点：一是发生率低，ALK融合在非小细胞肺癌中大约只有3%-7%，比较罕见；二是疗效极好，一旦有ALK融合，靶向治疗的响应是目前所有靶向药中最突出的。所以虽然得了肺癌，但如果恰好有这个靶点，治疗效果往往非常好，因此被称为“钻石突变”。

这类患者有一些是靶向治疗患者共性的特点：比如多集中在不吸烟或轻度吸烟人群，病理类型以腺癌为主，女性相对多见。但ALK融合也有自己的特点——患者年龄更轻，比EGFR突变患者平均年龄可能小10岁左右。此外，ALK融合患者脑转移发生风险也比较高。

问：ALK靶点都有哪些突变类型？基因检测报告上写着“ALK融合/重排”是什么意思？有的报告上显示是“ALK点突变”，这种点突变能不能使用ALK靶向药？

林根教授：基因变异有多种类型。比如融合或重排，可以理解为A基因和B基因原本不在同一个位置，因为某种原因连到了一起，这就叫融合或重排，两者是一个意思。而点突变，是指基因上的某个碱基发生了改变。

在肺癌中，有临床意义的ALK变异基本上指的都是融合或重排，初次诊断时发现ALK点突变就有效的情况非常罕见。而ALK融合的患者在治疗后，相当一部分会出现二次甚至三次突变，这些通常发生在激酶结构域，往往是耐药的原因。

所以一定要区分清楚：初诊患者要看报告写的是“ALK融合/重排”还是“点突变”，点突变大多没有用药意义；融合/重排的患者治疗后出现的新突变，多数提示耐药。

问：患者在讨论时经常会说自己是“V1型”或“V3型”，这些编号是什么意思？不同的亚型对ALK靶向药的敏感性有没有差异？

林根教授：ALK的融合绝大多数是两个基因——一个叫EML4，一个叫ALK，这两个基因融合在一起，就是ALK融合基因。其中EML4和ALK的融合最为常见，大概占了90%以上。此外还有其他一些罕见的融合类型，比如KIF5B、TFG等。

在EML4和ALK融合里面，根据融合时断点的不同，分成了V1型、V2型、V3型等。具体来说，V1型是EML4的第13外显子和ALK的第20外显子融合；V2型是EML4的第20外显子和ALK融合；V3型是EML4的第6外显子和ALK融合。

这些分型以前很重要，因为在一代药克唑替尼和二代药时代，不同亚型疗效确实有差别。V1型效果更好，V3型相对较差且更容易出现G1202R耐药突变。但到了三代药时代，因为药物疗效越来越好，这些差异已经越来越不明显了。

问：如何发现ALK融合突变？以往有患者通过免疫组化检测发现，还有通过FISH、RT-PCR或NGS这些方法发现的，不同的检测方式患者该如何选择？假如已经通过免疫组化提示了ALK融合阳性，是否可以直接作为后续指导靶向用药的依据？

林根教授：ALK融合的检测方法有好几种，包括PCR、FISH、免疫组化和NGS，各有优缺点。

FISH是用探针检测基因是否融合。比如标记ALK和EML4的探针，如果显微镜下看到它们“靠在一起”，就说明发生了融合。缺点是只能检测已知的伴侣基因，比如只标了EML4，就测不出其他融合类型。FISH虽说是金标准，但局限性很明显。

免疫组化中，有一个叫Ventana的特殊平台，专门检测ALK蛋白表达，国内大多数肿瘤医院都有。它和FISH的符合率超过90%，阳性结果基本可靠，也能作为用药依据。优点是快速、便宜、样本需求少，所以很多医院在做肺腺癌常规检测时会顺带把ALK也做了。

PCR是通过RNA逆转录检测融合基因，特异性较高，但只能检测探针设计范围内的融合类型，不在范围内的就测不出来。优点是出结果快，一两天即可。

NGS有DNA测序、RNA测序或两者结合的方式。它能同时检测大量基因，不管是EML4、KIF5B还是其他已知甚至罕见的融合伴侣都能覆盖，还能发现是否合并其他突变、明确融合亚型。目前有条件的医院，一般都会推荐用NGS检测ALK融合。

关于免疫组化阳性能否直接用药，关键看平台。如果是Ventana平台做的，结果和FISH高度一致，可以作为用药依据。但如果医院用的是其他非标准平台，结果可能需要进一步确认。

问：有一位年轻患者，开始用PCR未发现突变，用K药+化疗，效果不错，一年多后因免疫性胰腺炎停K药，空窗一段时间后复发。用DNA和RNA双测序再检测，发现ALK融合，开始吃靶向药。请问：开始没测出突变，是因为漏检，还是经过两年多的免疫治疗后耐药才出现的ALK融合？一般ALK阳性很难从免疫治疗中获益，为什么这位患者免疫治疗也有效？

林根教授：第一个问题，大概率是漏检了。PCR检测只能测出它设计好的那些引物对应的融合类型，如果只针对EML4设计引物，没覆盖其他融合伴侣，就测不出来。后来用NGS能测出来，正说明检测方法差异很大。所以临床常强调要写清楚用什么标本、什么方法检测的——血液和组织阳性率不同，PCR、FISH、NGS也各不相同，写清楚才好判断是否需要重新检测。至于原来没有、后来才出现ALK的情况，也存在，比如EGFR突变患者治疗后偶尔会出现新的融合基因，但概率很低。

第二个问题，要澄清一个前提：说ALK阳性患者免疫治疗效果不好，特指单药免疫治疗。单药免疫在普通人群里有效率约20%，而在EGFR、ALK等靶点阳性患者中有效率往往低于20%，甚至是个位数。但这个结论不适用于化疗联合免疫。有些靶点阳性的患者用化疗加免疫，疗效并不差，比如RET重排。ALK和EGFR耐药后，标准处理方案之一就是免疫联合化疗，当然这里的免疫药是特指的。所以患者需要清楚：靶点阳性对免疫疗效不好，前面一定有个定语——“单药”；化疗加免疫不在此列，而且所有能预测单药免疫疗效的指标，比如PD-L1、TMB等，在化疗联合免疫面前都失效了，无法区分哪些人更有效。

问：现在有1-3代ALK靶向药，对于「2 + X」或「3 + X」等序贯治疗策略一直存在讨论。今年ASCO公布了CROWN研究7年随访数据，您认为ALK三代药是否会像EGFR三代药那样成为临床一线优选？根据临床经验，您会如何为患者选择最合适的治疗方案？

林根教授：三代药作为一线优先选择的选项，是肯定的。现在很多患者和医生都在讨论 “1+2+3”还是直接用三代，就像EGFR领域以前也争论过“1+3”还是直接用三代的问题。其实很简单——一线治疗，一定是用疗效最好的药，或者在疗效相当的情况下选择副作用最轻的。

怎么判断疗效好坏？看临床研究的数据，主要看两个指标：一个是药物能控制肿瘤多长时间（PFS），另一个是患者总的生存时间（OS）。通俗说，就是看哪个方案能让患者从吃药到耐药的间隔更长、从确诊到终点的生存期更久。有人担心“吃了三代药耐药后怎么办”，但临床研究已经明确告诉我们，三代药比一代药能让患者活得更长。既然数据摆在那里，就没必要再纠结于“1+3”还是其他方案。

现在EGFR领域早已没人争论三代和一代谁更好，因为答案已经很明确了。ALK领域也一样——一代克唑替尼和三代的差距如此之大，除非有特殊情况，不会有人再主动选择一代了。

问：现在CROWN研究数据这么好，在患者群中甚至会有一种比较激进的观点认为，如果哪个医生一线还在用三代以外的药，就认为医生不专业。您怎么看这种想法？

林根教授：先说结论：在一代、二代、三代之间选，闭着眼睛选二代或三代都没问题。一代药PFS大概只有9-11个月，而二代和三代都远超这个数，三代的总生存优势更是压倒性的。数据和道理都站得住脚，没什么争议。

二代和三代之间之所以有争议，是因为从来没做过头对头的临床试验，两者都是分别跟一代比，都赢了，但彼此没直接交手过。从现有临床数据看，三代表现最强，PFS可以超过7年。但随机对照研究往往挑选特定人群，所以我们还得结合真实世界数据来看，而真实世界里二代和三代的总生存差别似乎没有那么大。

所以，一线到底选二代还是三代，每个医生心里都有一杆秤。数据上三代更优；结合真实世界，二代也不差。对我个人来说，大多数有条件的患者，会推荐三代。

问：现在二代药和三代药在临床和患者群体中争议确实很多，病友们也想了解下临床医生背后的思考逻辑是什么样的？

林根教授：这个问题其实很复杂。ALK患者的生存期越来越长，副作用管理也就需要给予更高关注。二代药和三代药的副作用谱不一样——有些二代药消化道反应比较重，有些则轻一些；而三代药洛拉替尼，高脂血症非常普遍，还有中枢神经系统的影响，比如情绪波动、认知改变，以及体重增加。

十多年前患者中位生存可能只有一年，很难有精力考虑这些。现在中位生存都超过7年甚至10年了，这些问题就成为重点——因为我们不仅希望患者活得长，也要活得好。所以选二代还是三代，都是可以的，不能说一定要以哪个为必选。

问：ALK阳性患者脑转移发生风险比较高，CROWN研究也公布了洛拉替尼的颅内控制数据。对于已发生脑转移的患者，目前的ALK靶向药控制效果怎么样？对于没有脑转移的患者，是否要在治疗一开始就要考虑药物的入脑能力和预防颅内进展的能力？

林根教授：ALK患者确实很容易发生脑转移，我不太主张总提“血脑屏障”这个概念，但数据就摆在面前。

一代药克唑替尼的血脑通透性差，颅内有效率只有20%-30%，进展时颅内进展很常见，而且肝转移等其他部位的疗效也不太理想。二代药物的入脑能力明显优于一代，有效率可以提升到60%-80%甚至更高，比如阿来替尼和布格替尼，入脑效果和颅内药物浓度都不错。三代药洛拉替尼的入脑能力是目前最强的，颅内有效率超过70%，完全缓解率（CR）也很高。CROWN研究显示，没有脑转移的患者吃洛拉替尼后，后续发生脑转移的比例极低，生存曲线几乎是一条平直线。

所以，无论是阿来替尼、布格替尼这类二代药，还是洛拉替尼，对脑转移的控制都很好。即使没有脑转移，从一开始也要优先考虑入脑能力强的药物。

问：患者吃靶向药后效果很好，肿瘤缩小了，但还留了个“尾巴”。这时候能不能用放疗把这个“尾巴”打掉？什么情况下值得做？什么情况下不建议？放疗和靶向药该怎么配合？

林根教授：ALK阳性患者的治疗逻辑与其他靶点不同。今天讲的只针对ALK，不能套到其他靶向治疗。因为ALK患者用二代或三代药，即使晚期，也有可能获得根治性效果。

判断一个药物是否具备根治潜力，主要看三点：第一，晚期患者能否达到影像学完全缓解（cCR）；第二，术前新辅助治疗后手术切除的病理完全缓解率（pCR）高不高；第三，晚期患者能否实现长期不复发。CROWN研究显示，洛拉替尼7年无进展生存率超过50%，意味着很多患者可能长期不进展甚至治愈。

ALK领域的新辅助pCR率非常高，阿来替尼和洛拉替尼的研究都达到20%-40%，而化疗联合免疫的新辅助pCR率大概20%-30%。相比之下，EGFR的新辅助pCR率不到5%。

讲这些是为了说明：如果ALK患者用靶向药后残留病灶少、PET-CT仍有高代谢，会积极考虑局部处理，比如放疗、射频消融或手术，争取最大程度清除残留肿瘤。但如果全身多发转移，就不必过度激进。

最后再强调一下，ALK和EGFR是两种完全不同的病，千万不能把ALK的治疗思路套到EGFR上去。今年ASCO上广东省人民医院钟文昭教授的研究也显示，ALK新辅助治疗pCR率很高，部分局部晚期不可切除的患者吃靶向药降期后再手术，相当一部分也达到了pCR。

问：关于III期ALK阳性患者的手术问题：有观点认为疾病进展速度快，应抓紧时间先手术，术后再用辅助靶向治疗；也有观点认为新辅助靶向治疗效果好，建议对III期患者做降期手术。对此，您一般倾向于哪种方案？

林根教授：关于ALK阳性III期患者的手术策略，我的观点是：强烈推荐先吃靶向药再手术。

现在很多患者仍然有传统观念——“能做手术就赶紧做”。但这个观念需要更新了。不仅ALK，现在II期到III期能手术的患者，越来越多都建议先做术前新辅助治疗，再手术。驱动基因阴性的，先做化疗加免疫；ALK阳性的，先吃靶向药降期再做手术，后面再继续辅助靶向治疗，效果比直接手术更好。

之所以要反复强调，是因为患者第一次得病，觉得能切就是万幸，这种心情可以理解，但现在的治疗理念已经完全不同了。先做综合治疗再手术，第一，预后可能更好；第二，R0切除率更高。手术的根本目的不就是提高生存、降低复发吗？因此，希望大家能做出更有利于长远获益的选择。

问：有些晚期ALK阳性患者吃靶向药后效果特别好，CT上几乎看不到病灶了。这种情况下有没有可能实现“药物假期”？比如通过MRD监测来停药观察，停药风险有多大，要满足什么条件才敢考虑停药？

林根教授：“药物假期”这个话题大家问得很多。但到目前为止，ALK和EGFR在这方面可能又不太一样。ALK患者中有相当一部分人能够长期控制，甚至可能达到根治——几年都不进展，说明病灶很可能已经被清除干净了。所以ALK领域谈“药物假期”，是值得认真研究的，关键是怎么把真正适合停药的人筛选出来。

问题就在于用什么指标来筛选。MRD？目前还不够可靠。ALK是融合基因，用血液去检测融合基因的敏感度比较低，这是现实难题。用什么标准来判断哪些人可以安全停药，现在还没有很好的答案。

但我相信，ALK患者中一定有一部分人可以实现“药物假期”，甚至可能真正治愈。但绝对不是所有人都适合。EGFR那边更多是姑息治疗，虽然也有人在做“药物假期”的探索，但即便用ctDNA监测，真正能停药的比例也很低，需要谨慎对待。

问：有哪些ALK晚期患者可以考虑做降期手术？如果患者经新辅助靶向治疗后，PET-CT显示没有活性了，是不是可以考虑把残留的原发灶切掉？如果仍不能手术，那对于还有一部分活性的病灶，是不是该把放疗加上？

林根教授：对于III期肺癌，通常分为可手术、潜在可手术和不可手术三类。对于可手术切除的ALK阳性III期患者，直接手术没有问题。而一些原本评估为不可切除的患者，如果经过ALK靶向药物治疗后肿瘤明显降期，重新评估认为有可能切干净，那么手术是值得尝试的——新数据显示这类患者的R0切除率相当高。这一点上ALK和EGFR很不一样，不要套用EGFR的经验。

另外，寡转移的患者在靶向治疗控制后，也建议积极评估局部处理的可能性。如果靶向治疗后降期不明显，也不要放弃，放疗是一个非常有效的局部治疗手段。手术联合放疗的综合治疗策略，仍然能为患者争取根治的机会。

问：虽然ALK被称之为“钻石突变”，但也有部分患者用药有效时间较短。具体哪些情况下会影响ALK靶向药的有效时间？如果患者用药后，短期内出现疾病进展或最佳疗效仅是疾病稳定，在靶向基础上联合化疗与直接换用另一种靶向药该如何决策？

林根教授：这个问题现在有了一些初步答案。今年ASCO上有一项研究，把早期耐药和长期有效的患者做了对比，发现早期耐药的患者有几个特点：

第一，基因背景比较复杂。除了ALK融合，还伴有其他基因异常，不像典型的ALK患者那样基因背景“干净”。如果NGS报告显示除了ALK还有各种其他突变，疗效可能就不太理想。

第二，早期进展的患者中，TP53突变的比例偏高一些。

第三，从临床上看，肿瘤负荷大的患者——比如肝转移、脑转移到处都是，疗效也会偏差。

第四，还有一个概念叫“相互融合”。基因融合是有方向的，通常按顺序从一头到另一头。如果检测报告显示EML4-ALK后面又跟着一个ALK-EML4，也就是来回都有，这种叫相互融合，这类患者疗效一般都不太好。

至于联合化疗能不能改善疗效，目前数据很少。因为ALK靶向药本身效果已经很好，单药就能控制7年甚至10年以上，没必要再加化疗让患者受罪。而且这类研究也很难做——ALK阳性率本身就只有3%-7%，再把里面的高危因素挑出来做随机对照，入组三五年都未必能完成，所以目前还没有明确答案。

问：对于病情稳定的 ALK 阳性患者，复查频率该如何安排？既能避免检查不足，又能避免过度检查？

林根教授：一般靶向药吃完一个月，会先安排患者做一次复查，评估疗效。确认有效后，第一年每三个月复查一次。后续如果病情持续稳定，如吃了几年都不进展，可适当延长至半年甚至一年复查一次，因为部分患者可能已达到长期控制甚至治愈。具体频率应根据患者病情灵活调整，但总体上，晚期患者一般以三个月为常规周期。

复查项目的选择要特别留意。我经常提醒患者，肺癌进展超过一半不是发生在肺部，而是肝、肾上腺、骨骼或脑部。如果只盯着胸部CT，很可能忽略其他部位转移。因此，至少每半年应做一次脑部磁共振和骨扫描，以便及早发现和治疗转移灶。不少患者只查肺部，结果肺部正常，其他部位却已广泛转移，这种情况并不少见。

有时患者会担心医生多开检查，但实际上，全面复查是为了早发现、早干预。医生也会耐心解释每一项检查的意义，希望大家理解并配合。

问：ALK融合阳性患者相对更年轻，当治疗进入稳定期后，在什么情况下可以考虑回去工作？重返工作岗位后有哪些特别的注意事项？

林根教授：我一直强调，人除了自然属性，还有社会属性。只要力所能及，我都鼓励患者尽量保留社会属性，积极融入社会。

很多人生病后心理变化很大，甚至不愿再见同事、不想接触外界，这是真实存在的，但我们还是要尽量往前走一步。返岗时可以根据体力调整工作量——减半、减三分之一，或者正常上班都可以，关键是要量力而行。

融入社会能带来更多正能量，对心态也有帮助。当然，如果有人暂时不想工作，也没问题，遵从自己的感受就好。但不少人不愿返岗其实是心理障碍在作祟，这时候需要正向引导。要告诉自己：带瘤生存并不可怕，得了癌症也不是见不得人的事。先过心理这一关，再根据身体状态决定能承担多少工作。

个性化问题答疑

问：患者2021年确诊肺腺癌三期，手术后基因检测是EGFR 21L858R突变，吃伏美替尼。今年脑转移进展，重新用血液和脑脊液检测，发现除EGFR突变外，还有ALK融合突变。像这种情况是应该吃双倍伏美替尼，还是伏美替尼和ALK靶向药一起吃？

林根教授：核心是看ALK的丰度。如果丰度很低，可以忽略不计；如果与EGFR丰度相当或较高，那就需要两个药一起吃，同时覆盖两个靶点。

EGFR耐药后出现基因融合并不少见，常见的有RET重排、还有ALK融合。关键在于两点：第一，这是EGFR耐药的原因；第二，看丰度比例。

打个比方：如果1000个细胞里只有1个是ALK融合，千分之一都不到，那不用太在意；但如果1000个细胞里有四五十个甚至上百个，那就要两个药都上。

问：洛拉替尼的高血脂副作用要怎么控制才能达到正常标准？高血脂这个副作用对耐药时间有没有影响？

林根教授：首先，高血脂对耐药时间没有影响，大家可以放心。

至于为什么会引起高血脂，简单说：ALK基因在胚胎期有表达，成年后主要在神经系统表达，与脂类代谢有关。所以抑制ALK后，不少患者会出现血脂异常，二代药也有类似情况。

实话讲，目前还有两个现实情况比较“扎心”：第一，很多肿瘤科医生对高脂血症的重视不够，看到异常也不一定处理。第二，即便用了降脂药，半年后能控制到正常的比例也不高，也就是说降脂药控制效果也一般——今年ASCO上有一项大样本研究得出了这个结论。

当然，今年ASCO也有研究提出血脂未控制可能与一年死亡率升高相关，但这个结论我个人是存疑的。而且以往研究也显示，降血脂本身并不影响靶向药的疗效。总之，目前整体上高血脂确实比较难控制，这是客观存在的现象。

问：有患者请教洛拉替尼一线使用，60个月的PFS率达到60%，最新7年的PFS率达到55%，中位PFS到现在还没揭晓。为什么二线使用洛拉替尼的中位PFS只有11个月？同一个药物，一线和二线的表现有天壤之别，这其中可能是什么原因？

林根教授：这个规律在所有靶向药中都存在，只是洛拉替尼显示的差距格外突出。一线用药的疗效普遍优于二线或后线，这是常态。比如奥希替尼，一线PFS约19个月，二线就只有9-11个月。

原因很简单——肿瘤很“聪明”，它会千方百计躲避药物攻击。治疗越多，肿瘤的异质性就越复杂。如果一开始不用强效药物把它压住，本来相对单纯的肿瘤就会被弱药“训练”得越来越复杂，等到再上洛拉替尼或其他二代药时，效果就大打折扣。

所以说，一线治疗一定要用最强的方案，而不是先用弱的去“锻炼”肿瘤。肿瘤从一线到后线，疗效都是走下坡路——就像小细胞肺癌，一线化疗有效率60%～80%，二线不到20%，三线几乎无效。就是这个道理。

结束语

林根教授最后总结道，广大ALK阳性的肺癌患者，虽然得了肺癌是不幸的，但遇上了“钻石突变”无疑又是幸运的。这个靶点给了我们非常有力的武器，二代、三代药物的疗效越来越好，患者的生存期越来越长，甚至有一部分晚期患者都有希望争取根治的机会。所以大家一定要有信心，未来的治疗手段会更多、更好。相信自己，积极融入社会，带瘤生存也可以活出质量、活出精彩。