博十年向愈行 | BOC 2026——刘子玲教授：7年CROWN“长治久安”之道，让生命与生活质量同行|全国肿瘤|刘子玲|治疗|癌症|肺癌

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超长生存的终极意义，让生命与生活质量同行

随着ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期的不断延长，长期用药的安全性管理日益成为临床关注的重点。三代ALK-TKI洛拉替尼在CROWN研究7年随访中不仅展现了突破性疗效，其长期安全性同样经过验证。

2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，III期CROWN研究公布了7年随访更新数据（摘要号：8502）。洛拉替尼中位无进展生存期（PFS）已超越84个月且仍未达到，创下史无前例的超长生存纪录。更值得关注的是，洛拉替尼在长期治疗中展现出的卓越安全性：因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药率仅为5%，且首次治疗26个月后未再发生新的因TRAE导致的停药事件[1] 。这意味着，绝大多数患者能够长期、稳定地接受洛拉替尼治疗，而无需担心因副作用而中断。

值此盛会，医学界肿瘤频道特邀请吉林大学第一医院刘子玲教授围绕洛拉替尼的长期安全性管理展开深入解读。

七年随访：疗效持续验证

在既往5年随访中已显示，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，5年PFS率达60%。随着7年随访数据的公布，洛拉替尼的长期生存获益再次得到验证。中位PFS仍未达到，已超过84个月，7年PFS率达55%，这意味着超过半数的患者在接受洛拉替尼一线治疗后，7年内疾病未出现进展。

图 1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线

值得关注的是，在治疗满2年时仍未进展的患者中，7年后仍保持无进展的概率高达79%。这一史无前例的长生存数据，再次刷新了晚期肺癌治疗领域迄今为止最长的PFS纪录。此前基于5年数据构建的混合治愈模型曾预测，洛拉替尼一线治疗的PFS有望突破10年 [2] ，如今7年数据证实这一预测并非遥不可及。

洛拉替尼大环酰胺结构的三重赋能

洛拉替尼之所以能将无进展生存期推至7年这一前所未有的长度，根源在于其独特的大环酰胺结构。与一、二代ALK-TKI的链状分子不同，大环结构将分子"锁"成一个紧凑的环状，赋予洛拉替尼"易穿越""广覆盖""强抑制"三大特性。三者相互协同，在临床层面转化为预防脑转移、预防ALK靶内耐药、持续深度缓解三大能力，而这三大能力，共同构成了长期用药安全性与治疗持续性的底层逻辑。

1.主动预防脑转移

在药物设计上，洛拉替尼分子量仅406 Da，大环酰胺基团优化了亲脂性，使其血脑屏障穿透率最高可达96%[3,4]；大环结构使其不再是P-gp和BCRP的良好底物，外排比仅1.5，远低于2.5的警戒线 [4] 。因此，洛拉替尼能够在中枢神经系统中维持有效治疗浓度。

CROWN研究7年随访中，意向性治疗分析（ITT）人群7年无颅内进展率达92%，颅内进展风险降低94%，中位至颅内进展时间仍未达到。而亚洲人群的数据更为亮眼，洛拉替尼组在治疗30个月后未观察到新的颅内进展事件[1] 。此前，5年随访数据已证明亚洲基线无脑转移人群新发脑转移累积发生率为0% [5] ，而在此次7年随访结果让亚洲基线无脑转移患者的“7年0脑转”成为现实。

2.源头阻断ALK靶内耐药

得益于大环结构的空间位阻耐受性，洛拉替尼能够有效覆盖包括G1269A、G1202R在内的绝大多数已知ALK耐药突变，抗ALK突变谱更广。

CROWN研究7年随访ctDNA分析显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新发的ALK激酶域内二次耐药突变，发生率为0%[1] 。耐药不产生，意味着患者无需承受“换药后毒性叠加”的风险，也避免了序贯治疗中复合突变累积带来的预后恶化。

3.驱动深度缓解

洛拉替尼的大环酰胺结构几乎完全进入ATP口袋中心，结合深度和稳固性更强，半数抑制浓度（IC50）小于0.07 nM [6] ，对包括G1202R在内的绝大多数ALK继发突变保持强效抑制。这一特性可有效驱动肿瘤快速、深度缩瘤。

以往5年随访深度缓解事后分析显示，80%的患者靶病灶缩小超过50%，其中34%缩小超过75% [7] 。更重要的是，缓解深度与PFS获益呈显著正相关：肿瘤缩小超过75%的患者5年PFS率达75%，而肿瘤缩小不足50%的患者仅37%（HR=0.25）。7年随访数据进一步证实，客观缓解率（ORR）达81%，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，已超过84个月[1] 。深度缓解带来的“低肿瘤负荷”状态，正是洛拉替尼能够将疾病长期压制、实现超长PFS的关键驱动力之一。

主动管理护航长期治疗，让超长生存与优质生活兼得

疗效的长期维持，离不开安全性的保障。7年数据显示，因TRAE导致的永久停药率仅5%，且所有停药事件均发生在治疗前26个月内，此后长达数年的随访中无一例新增。

表1. 7年随访期间两组不良事件总结
（洛拉替尼组治疗相关停药率为5%，克唑替尼组为6%）

且洛拉替尼的整体安全性特征与5年随访结果一致，未发现新的安全性信号。洛拉提尼组自5年随访分析以来，大多数中枢神经系统（CNS）AE为1-2级 [1] ，临床管理难度低。7年随访数据显示，在基线或治疗期间出现高脂血症的患者中，洛拉替尼组心血管不良事件发生率为29%，低于克唑替尼组的50% [1] 。在此基础上，可通过“准备、监测、管理、再评估”四步法对AE进行主动管理，这一策略是保障患者长期获益的关键。

图2 特别关注的不良事件（AE）发生情况

洛拉替尼的不良反应谱清晰、出现时间规律。根据安全性管理指南，高脂血症中位发生时间为治疗开始后15天，水肿为42天，认知影响为155天 [8] 。这种可预测性为临床实施主动管理提供了明确的时间窗。实践中，74%的高脂血症事件通过联合他汀类药物得到改善或解决，63%的中枢神经系统AE通过剂量调整或合并用药得到改善或解决 [9] 。AE管理策略的有效性在患者报告结局中得到进一步印证。CROWN研究的患者报告结局显示，洛拉替尼治疗组在整体健康相关生活质量评分方面相比基线有改善或维持稳定 [10] ，进一步印证了AE管理策略的有效性。

图3 洛拉替尼常见不良反应的典型发生时间线

在AE可预测、可管理的前提下，需明确剂量调整是否影响疗效。7年随访分析显示，早期剂量调整未对洛拉替尼的长期疗效产生负面影响。治疗前26周内接受剂量减少的患者与未行剂量减少的患者，中位PFS和至颅内进展时间（TTP）相似；在不同剂量水平（100 mg、75 mg或50 mg）下，PFS和颅内TTP结果均保持一致 [1] 。这充分说明，在科学指导下进行剂量调整，不会折损洛拉替尼的长期疗效，为临床实践中根据患者耐受情况灵活调整用药方案提供了可靠依据。

这些安全性数据和管理策略，为临床医生和患者选择洛拉替尼作为一线治疗提供了信心保障。患者可以长期坚持用药，而不必因不良反应频繁中断治疗。同时，单一科室难以完全覆盖洛拉替尼的不良反应管理需求。《多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识》强调，需要建立包括肿瘤科、心内科、神经科、临床药学等在内的多学科协作体系，为患者提供全流程、个体化的不良反应管理方案 [11] 。这一模式将被动应对转变为主动预防，进一步保障了患者能够长期、规范地接受洛拉替尼治疗。

综上所述，洛拉替尼的AE可管可控、剂量调整不折损疗效、患者治疗意愿强烈、多学科管理路径明确。这些共同构成了其长期用药安全性的完整保障体系。

结语

洛拉替尼CROWN研究的7年随访数据，不仅以超84个月的mPFS和55%的7年PFS率树立了靶向治疗的里程碑，更通过详实的数据告诉我们：“活得长”与“活得好”绝非矛盾，而是可以兼得的临床现实。其独特的药物结构带来了三重临床获益，而良好的安全性和成熟的AE管理策略，则确保了患者能够长期、持续地接受治疗，将晚期肺癌的管理真正推向“慢病化”乃至“临床治愈”的新时代。对于每一位ALK阳性晚期NSCLC患者而言，一线即刻启用洛拉替尼，不仅是选择一个“史无前例”的生存数据，更是选择一种“长治久安”的优质生活。

专家简介

刘子玲教授

• 博士生导师

• 吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心副主任

• 吉林大学白求恩第一医院卵巢癌诊治中心副主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 希思科临床肿瘤学研究基金会理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌、肾癌专家委员会委员

• 国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专委会委员

• 国家癌症中心国家肿瘤质控中心肾癌质控专委会委员

• • 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委

• 中国抗癌协会中西整合前列腺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专业委员会常委

• 中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会常委

• 中国老年保健协会妇科肿瘤专委会常委

• 东方临床肿瘤研究中心理事

• 吉林省研究型医院泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员

• 吉林省研究型医院女子肿瘤专业委员会主任委员

• 吉林省医疗保障协会泌尿系统肿瘤全周期管理专业委员会主任委员

• 吉林省医疗保障协会肺癌女医师专委会副主任委员

• 吉林省老年学学会老年肿瘤专业委员会副主任委员

• 国家教育出版社《内科学》编委常委

• 现代妇产科进展杂志编辑委员会常务编委

参考文献：

[1] Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Ann Oncol. Published online May 29, 2026.

[2] Williams TL, et al. MSR60 Modeling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First Line Setting of ALK+ aNSCLS As a Case Study. Value in Health 2024;27(12):S449.

[3] Sun S, Pithavala YK, Martini JF, Chen J. Evaluation of Lorlatinib Cerebrospinal Fluid Concentrations in Relation to Target Concentrations for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibition. J Clin Pharmacol. 2022 Sep;62(9):1170-1176.

[4] Di L, Artursson P, Avdeef A, et al. The Critical Role of Passive Permeability in Designing Successful Drugs. ChemMedChem. 2020;15(20):1862-1874.

[5] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.

[6] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

[7] Garcia Campelo R, Schulz C, Min YJ, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589.

[8] Liu G, Mazieres J, Stratmann J, et al. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib. Lung Cancer. 2024;191:107535.

[9] Arriola E, de Castro J, García-Campelo R, et al. Expert Consensus on the Management of Adverse Events of Lorlatinib in the Treatment of ALK+ Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Clin Drug Investig. 2024;44(8):553-576.

[10] Mazieres J, Iadeluca L, Shaw AT, et al. Patient-reported outcomes from the randomized phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib versus crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;174:146-156.

[11] 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会,北京鼎医公益基金会肺部肿瘤智能医疗专业委员会,本共识撰写专家组,等.多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识[J].癌症, 2024, 43(7):311-327.