促进血管 再生， 改善缺血心肌的血流灌注，是心肌梗死（心梗）后心脏功能恢复的关键环节。当前，经皮冠状动脉介入治疗等血运重建策略 虽显著 改善了患者的生存率与预后，但 治疗 后主要不良心血管事件的发生率仍 很高 。因此，深入探索心梗后血管再生的分子调控机制，发掘具有干预潜力的新靶点，具有重要的基础研究价值与临床转化意义。
202 6 年 7 月 3 日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队 联合 复旦大学附属中山医院姜红、王利新、李军主任医师 团队 ， 在 Nature Communications 杂志在线发表了题为 PCSK5 Promotes Angiogenesis and Cardiac Repair After Myocardial Infarction 的研究 论文 。 该研究 表明 ，通过靶向内皮细胞递送前蛋白转化酶5（PCSK5），可显著促进小鼠心梗后缺血区血管再生，并有效改善心脏收缩功能。司美格鲁肽 可 上调 内皮细胞 P CSK5 的 表达 ，从 而 增强 心梗后血管再生修复 能力 。 该 研究明确了PCSK5作为一种新型促血管生成因子，在调控血管再生及心肌损伤后修复中的关键作用，为心梗等缺血性疾病的防治提供了潜在新靶点和干预策略。
通过整合分析人和小鼠心梗后 转录组 测序数据，研究人员筛选出 PCSK5 作为潜在的 促 心脏再生修复相关因子。 PCSK5 属于前蛋白转化酶家族，可通过水解生长因子、细胞外基质蛋白等底物 进 而调控其生物学功能，但其在血管再生中的作用尚不 清楚 。进一步检测心梗患者及心梗模型小鼠的心脏组织发现， PCSK5 在 梗死区 及 梗死交界区的内皮细胞中表达显著上调。此外， 急性心梗患者 血浆 PCSK5 水平可作为评估心梗患者预后的潜在生物标志物 。
为明确 PCSK5 在 组织缺血后 血管再生 中的功能， 研究人员在小鼠心肌梗死及下肢缺血损伤模型中， 发现 血管 内皮细胞特异性敲除 PCSK5 可显著抑制缺血区血管新生，并 导致 组织修复 恶化 。相反， 血管 内皮细胞特异性递送 PCSK5 可以 通过促进血管再生，有效改善心梗小鼠的心脏收缩功能。 此外 ，利用人脐静脉内皮细胞、 人 冠状动脉内皮细胞及小鼠 肺血管 内皮细胞， 也发现 PCSK5 可 促进 VEGF 信号通路 激活和 内皮细胞的增殖、迁移及管腔形成。
机制 上 ， 研究人员 发现 PCSK5 主要通过 VEGFA 信号通路发挥促血管 再生的作用 。 PCSK5 可直接对 VEGFA 进行蛋白水解加工，进而激活 VEGFA 下游信号 通路 。 PCSK5 蛋白的第 158 位精氨酸 和 第 164 位 的 天冬酰胺对其 介 导 VEGFA 的水解加工以及血管生成反应至关重要。
司美格鲁肽可降低 心梗 死亡率并增强缺血心肌 的 血流灌注，但机制不明。研究人员筛选潜在 PCSK5 的激动剂发现， 司美格鲁肽 可显著 促进 血管 内皮细胞 PCSK5 表达，急性心梗患者血浆 PCSK5 水平 与 胰高血糖素样肽 -1 （ GLP-1 ） 水平正相关。司美格鲁 肽 促进内皮细胞 管腔形成 、迁移和增殖的作用 在敲低 PCSK5 后显著减弱，表明 PCSK5 部分 介 导了司美格鲁肽的促血管生成效应。 司美格鲁 肽 促进 小鼠 心梗 后血管再生 的作用 部分依赖于内皮细胞 P CSK5 ，进一步明确了调控 PCSK5 表达的药理学意义。
图： PCSK5 促进心肌梗死后血管再生和心脏修复 的机制图
综上，本研究发现PCSK5是一种缺血损伤诱导的内皮源性促血管生成因子，其靶向递送可促进小鼠心脏损伤后修复，有效改善心脏功能。心梗后司美格鲁肽的促血管再生作用部分是由内皮细胞PCSK5介导的。PCSK5有望成为缺血性心血管疾病治疗干预的潜在新靶点。
复旦大学基础医学院 郭阶雨博士后 、 马思雨 博士研究生、 马景华 博士研究生 和复旦大学附属中山医院 刘 明 副主任医师 为本文共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授、 复旦大学附属中山医院姜红主任医师、王利新主任医师和李军主任医师 为本文通讯作者。 该 研究还 得到 了 复旦大学附属中山医院戴宇翔主任医师 、奥地利格拉茨医科大学 Elena Osto 教授 和加州 大学圣地亚戈分校史允中教授 的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72148-7
制版人： 十一
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