题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。随着年龄的增加，人体的器官、肌肉会逐渐衰老，一些疾病也伴随着年龄的增长而发生，包括癌症、糖尿病、心血管疾病等。
肝脏是人体最有弹性的器官之一，健康肝脏的再生能力比任何其他重要器官都要强，但它仍然容易受到压力和衰老的破坏，导致疾病、纤维化和衰竭。对于患有非酒精性肝病的人来说，衰老是肝硬化的一个关键风险因素。
2024年6月25日，美国杜克大学的研究人员在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" Aging promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ferroptotic stress "的研究论文。
研究显示，衰老会促进肝细胞发生铁死亡，而代谢压力源会加剧这种死亡程序，增加肝脏损伤，如高胆固醇、肥胖、糖尿病或其他因素造成的代谢压力。此外，使用Ferrostatin-1药物抑制铁死亡，可以逆转小鼠肝脏衰老，并逆转衰老导致的肝损伤。
在这项研究中，研究人员首先在小鼠模型中分析了衰老如何影响肝细胞，对年轻和老年小鼠肝脏分析发现，与年轻肝脏相比，老年肝脏中有大量基因被激活，导致肝细胞退化。
接下来，研究人员使用转录组数据构建了衰老肝细胞基因特征（AHGS），基因集富集分析表明，衰老肝细胞基因特征富集与免疫反应、细胞应激和细胞死亡基因相关，并与涉及人类代谢功能障碍和组织退化相关病理的途径相关，包括高胰岛素血症、肥胖和纤维化等，表明AHGS可区分年轻和老年肝脏。
进一步，研究人员利用衰老肝细胞基因特征对人类肝脏进行了分析，结果发现，患有肥胖和代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）的人的肝脏表现出这种特征，并且病情越严重，衰老肝细胞基因特征越强。
此外，在代谢功能障碍相关脂肪肝患者中，衰老肝细胞会丧失代谢功能和肝损伤。
衰老肝细胞的积累与人体中的MASLD严重程度相似
铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡过程，许多研究将全肝铁积累与MASLD严重程度增加联系起来。因此，研究人员分析了铁死亡应激是否也与人类的MASLD相关。
分析发现，MASLD肝脏中的肝细胞会积累铁，表明这些细胞正在经历显著的铁死亡应激。
对小鼠分析发现，自然衰老本身会引起足够的代谢压力，从而促进小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，从而导致肝脏纤维化，与年轻小鼠的肝脏相比，老年小鼠的肝脏纤维化更严重。
此外，衰老本身会增加小鼠肝细胞中的铁死亡应激和脂毒性，足以引发小鼠代谢功能障碍相关脂肪肝。
最后，研究人员通过饮食诱导年轻和老年小鼠患上MASLD，让后让一半小鼠服用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1，一半小鼠服用安慰剂，分析了抑制铁死亡对肝脏的影响。
结果发现，接受铁死亡抑制剂的小鼠表现出更年期、更健康的肝脏，显著减少了衰老肝细胞的积累，并改善了老年小鼠在MASLD饮食诱导期间的肝脏代谢、炎症和纤维化。
Ferrostatin-1可保护衰老相关的铁死亡应激和肝脏衰老
研究人员表示，需要进一步研究将这些发现转化为人类治疗，尽管如此，这项研究为逆转肝损伤并可能改善非酒精性肝病患者的整体健康状况开辟了令人兴奋的可能性。
总之，结果表明，衰老会促进铁死亡应激中生存的衰老肝细胞的积累，从而加剧MASLD相关的肝脏退化，而在小鼠模型中，抑制铁死亡，即使在老年，也可以逆转肝脏衰老，并恢复衰老导致的肝损伤。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00652-w
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