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近日，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）更新了《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准（2024年）》（下简称“新标准”），本次修订主要是因为美国监管部门批准了相关针对阿尔茨海默病的靶向治疗药物，以及临床在阿尔茨海默病的生物标记物方面取得了重要进展。
近日，新标准委员会重要成员之一，来自妙佑医疗国际的Clifford R. Jack Jr教授团队对新标准进行了深度解读，解读内容以评论形式发表于《自然-医学》（Nature Medicine）。
阿尔茨海默病≠痴呆
在许多人眼里，阿尔茨海默病=痴呆，他们认为阿尔茨海默病是一种逐渐进展的疾病，无论引起阿尔茨海默病的原因是什么，最终都会导致老年人丧失功能独立性。新的标准指出这一不规范的表述不仅是科学上的错误，甚至可能造成更大的不良影响。必须充分了解并准确诊断引起某些临床症状的确切病因，才能实现有效治疗疾病的目的。虽然阿尔茨海默病是老年人进行性认知障碍最常见的病理类型，但其他痴呆病理类型也不罕见。此外，与阿尔茨海默病相关的典型综合征，也可能由阿尔茨海默病以外的其他常见疾病所引起。早期β淀粉样蛋白（Aβ）免疫试验发现，仅基于传统临床判断而非生物学诊断的“阿尔茨海默病”参与者中，30%的参与者淀粉样蛋白PET检查结果是正常的，这意味着近1/3的参与者虽然接受了相关治疗，但是其实他们并没有患阿尔茨海默病。
因此，新标准委员会认为，阿尔茨海默病的诊断和治疗均离不开生物学检测，公众也应从广泛医学教育中明确这一点。
阿尔茨海默病相关生物标记物的分类
新标准认为不能仅凭临床表现诊断阿尔茨海默病，因为其他疾病也可能表现出阿尔茨海默病相关的症状，因此，新标准强调通过特征性生物标记物来确诊阿尔茨海默病，并将阿尔茨海默病相关生物标记物分为3类：
神经病理变化的核心生物标记物： 指用于特定识别阿尔茨海默病的生物标记物；
疾病发展过程中 非核心生物标记物 ： 指非阿尔茨海默病特征性生物标记物，但其在疾病的发病机制中仍占据重要地位，如炎症标记物、免疫激活生物标记物等；
与非阿尔茨海默病共有的常见病理标记物： 如脑血管疾病、神经元α-突触核蛋白疾病生物标记物等。
核心生物标记物又能够继续细分为核心1类[全程异常（A类）、疾病早期异常（T 1 类）]和核心2类[疾病晚期异常（T 2 类）]：
▲核心生物标记物的分类（图片内容来源：参考文献[1]）
核心1类生物标记物可用于阿尔茨海默病的诊断，并为临床决策提供信息，而核心2类生物标记物通常不能单独用于阿尔茨海默病的诊断，但可与核心1类生物标记物联用，用于疾病分期和疾病预后预测。
▲生物标记物的预期用途（图片内容来源：参考文献[1]）
用于诊断阿尔茨海默病的核心1生物标记物
这类生物标记物包含：淀粉样蛋白PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p‑tau181/Aβ42、脑脊液t‑tau/Aβ42或经过充分验证且精准的血浆检测。修订后的标准对相关生物标记物（特别是血浆检测）的应用场景做了更详细的阐明，即应用场景包括：（1）早期发现无症状阿尔茨海默病；（2）有症状患者需病理证据确诊阿尔茨海默病。
目前，淀粉样蛋白PET和脑脊液相关检测已获美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准。尽管尚无血浆检测试剂获监管机构批准用于诊断阿尔茨海默病，但伴随着一些血浆检测试剂（如p‑tau）被证明其准确性与已获批的脑脊液相关检测准确性相似，未来这一局面或将发生改变。其他的血浆检测方式诊断准确性未达到90%的标准，因此，目前认为不适合用于诊断阿尔茨海默病。此外，需要认识到的是，这些阿尔茨海默病相关生物标记物的作用是为了协助临床医生工作，而非取代临床该有的评估工作，且也应在临床医生的监督下使用生物标记物检测。
用于描述阿尔茨海默病的病情和症状严重程度的生物分期
通过淀粉样蛋白和Tau PET、核心1生物标记物和Tau PET或仅基于生物标记物的前瞻性概念分期方式，根据临床症状的严重程度可分为六个阶段，从第一阶段到第六阶段症状逐渐加重，表现为无症状到严重痴呆。虽然临床分期通常随着生物学分期的增加而逐渐严重，但现实往往存在二者并不同步的情况，主要原因在于：
（1）阿尔茨海默病是老年人认知功能下降和痴呆的常见类型之一，此外，诸如脑血管疾病、神经元α-突触核蛋白疾病和边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）也很常见；
（2）具有一种或多种病理改变的个体，其临床分期可能比阿尔茨海默病生物学分期更差，而具有一定认知功能的个体，其临床分期则可能优于阿尔茨海默病生物学分期。
临床前期阿尔茨海默病该不该被检测？
有学者认为，同时符合以下两点才能确诊阿尔茨海默病：1）异常生物标记物；2）临床症状。这个理念的出发点是，临床前期阿尔茨海默病（无症状的个体生物标记物异常）并不能被视为“已患病”，这部分患者应认为“存在患病风险”，因为他们可能一生都不会出现阿尔茨海默病相关症状，但一旦给他们贴上“阿尔茨海默病”这个标签，反而会增加患者心理上的负担，并不能给他们带来好处，而且当前也无相关靶向药物获批用于治疗临床前期阿尔茨海默病（以新标准制定为截点）。
对此，新标准委员会有不同的看法，他们指出了3个待讨论的问题：
（1）临床很多患者都是在无症状的情况下，因为其他疾病或检查，发现自己患有某些疾病。疾病早诊早治有益于患者健康，这是医学界已经达成的共识。该共识同样适用于临床前期阿尔茨海默病患者，是预防或延缓患者发病的有效方式。
（2）确实有部分生物标记物阳性的患者终生都可能无相关症状，可能的原因是很多患者还未出现阿尔茨海默症相关症状，就已经离世，而不能就此认为临床前期阿尔茨海默病是良性、无害的。毕竟阿尔茨海默病起始年龄多在60岁，可能持续15~20年甚至更长时间，才会出现相关症状，而70岁时被确诊的患者，一生出现症状和无症状的概率则各为一半。因此，委员会的立场是：一旦被诊断为临床前期阿尔茨海默病，即使是无症状的个体也应采取治疗。
（3）普通人究竟要不要做阿尔茨海默病的筛查？有学者认为，对普通人群开展这种筛查，对于筛查结果阳性但无症状的患者而言只有坏处，没有好处。但本次新标准明确指出，由于目前尚未有针对临床前期阿尔茨海默病患者的获批疗法（以新标准制定为截点），因此不应在观察性或治疗性研究背景下，对这部分患者开展生物标记物筛查。不过，随着科学技术的发展，未来这种情况也可能会发生变化。
另外一个值得讨论的问题是关于血浆生物标记物的应用。有学者认为血浆生物标记物属前沿技术，尚未在普适人群中开展充分测验，也无法充分应用到临床。关于这一点，新标准委员会表示， 血浆生物标记物 确实是新兴检测技术，所以新标准特别说明：开展该检查需要满足特定的条件，才能考虑是否作为诊断标准。新标准委员会也强烈支持未来应在更具有代表性的人群中开展血浆生物标记物相关前瞻性研究，这是非常必要的。
阿尔茨海默病诊断的未来展望
阿尔茨海默病的诊断和治疗进展无疑是令人感到欣喜的。疾病诊断方式的不断改进，为临床治疗阿尔茨海默病提供了更多可能，而治疗的进步反过来又推动了诊断方式的革新。但我们需要认识到一个重要且不变的原则，即有效的治疗始终依赖于临床诊断和分期相关生物学技术进展。当然，在不同的国家和地区，阿尔茨海默病的生物学诊断和分期标准可能存在临床实践差异，但随着基于血液的生物标记物临床可用性和准确性的提高，相关标准将有望在更多地区得到统一，造福更多患者。
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参考资料
[1] Jack CR, Andrews, SJ, Beach TG, et al. Revised criteria for the diagnosis and staging of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024).https://doi.org/10.1038/s41591-024-02988-7.
[2] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组,中华医学会核医学分会.淀粉样蛋白PET显像在阿尔茨海默病诊断中的应用专家共识[J].中华医学杂志,2023,103(45):3615-3626.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230909-00433.
[3] 田金洲,解恒革,王鲁宁,王荫华,王华丽,时晶,秦斌,樊东升,倪敬年,孙永安,中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)指南小组.中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J].中华老年医学杂志,2021,40(3):269-283.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.03.001.
[4] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)[J].中华神经医学杂志,2023,22(5):433-444.DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20230330-00191.
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