李春富教授：创新TDH移植策略为儿童血液病治疗带来新希望|tdh移植|t细胞|免疫|治疗|白血病|肿瘤|血液病

造血干细胞移植（HSCT）一直被视为治疗血液重疾的重要治疗手段。然而，传统HSCT也伴随着一系列挑战，如急性和慢性排异反应、疾病复发等问题，特别是对儿童患者来说，这些问题尤为突出。近年来，随着医学研究的深入，一种名为αβT细胞去除HSCT（简称TDH）的创新技术在半相合移植领域中展现出了一定的优势，为儿童血液病治疗带来了新的希望。

博医同行特邀南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授对TDH移植技术的原理、应用及其在临床实践中的成效进行科普与解读。

传统HSCT的局限性

对于恶性血液病来说，HSCT抗白血病作用是基于移植前预处理中使用的大剂量细胞毒性药物和移植物（主要是异反应T细胞）终生抗白血病的效果。

为了克服由异反应T细胞导致的排异反应（移植物抗宿主病， GVHD），我们必须压制异反应T细胞，但这又削弱了移植物抗白血病（GVL）效应，这就形成了一对矛盾。压制多了疾病复发，压制少了GVHD发生。

过往的临床实践证明：轻度的GHVD伴随较好的无病生存。但对于具有长期生命预期的儿童来说，即便轻度的GVHD也不是一件容易的事，更何况GVHD的程度并不好控制。

慢性排异反应可能表现为皮肤僵硬、关节僵直、干眼症、内分泌问题及肺部阻塞性肺炎等症状，严重影响患者的生活质量。

目前压制异反应T细胞，克服GVHD的主要手段是T细胞去除和移植后药物免疫抑制。前者包括体内T细胞清除（北京方案和美国方案）和体外T细胞清除（欧洲方案，即TDH）。

前者移植后不得不使用大剂量免疫抑制药物，后者可以不用或少用。体外T细胞清除方案使移植后其他免疫细胞（NK细胞等）更好地发挥抗白血病作用成为可能。

TDH技术的优势

早期的TDH技术是选择CD34+细胞输给病人，称之为阳性选择，植入困难和复发率高，效果不好。以后逐渐改进演化成今天的αβT细胞清除技术：TDH。这项技术通过免疫磁珠将αβT细胞精准去除，剩余部分【含大量干细胞和自然杀伤（NK）细胞等】回输给病人，称之为阴性选择。

这样，TDH减少了GVHD风险，同时保留GVL免疫效应。又因为移植后不必使用免疫抑制药物，使异反应T细胞以外的免疫细胞（NK细胞和gdT 细胞）充分地发挥抗白血病作用。TDH的本质是将以T细胞异反应性为基础的移植，改为以NK细胞异反应性为基础的移植，这就是TDH的核心理论。

通过TDH，我们可以获得更好的无排异反应、无复发的生存率（GRFS），这是现在国际上非常重视的一个生存指标，特别是儿童。

NK细胞在TDH中的作用

NK细胞是免疫系统中重要细胞类型，能够识别并摧毁被病毒感染细胞和肿瘤细胞，而不需要事先免疫应答或记忆。在TDH移植策略中，我们使用免疫磁珠技术，将供者移植物中αβT细胞去除。αβT细胞占T细胞的95%，是导致GVHD的主要细胞。通过去除αβT细胞，减少T细胞的数量，降低GVHD的风险，同时保留了大量NK细胞和其他有益细胞。这些细胞具有抗感染和抗肿瘤的双重功能。

研究表明，输入NK细胞数量与移植后复发率显著负相关。体内去T细胞移植因为T细胞输入剂量受限，同时也限制了NK细胞输入剂量。TDH技术因为T细胞体外清除，不用担心过量T细胞输入，理论上可以尽可能大量输注NK细胞，从而来降低复发率，减少了慢性排异反应，提高GRFS。

传统移植方法NK细胞的限制

为什么在常规移植方法中NK细胞很少发挥作用，其主要原因有：

1.免疫抑制药物的使用：移植后患者需长期服用免疫抑制剂（如环孢素和他克莫司、骁悉），这些药物抑制T细胞异反应的同时也抑制了NK细胞的活性，减弱了对肿瘤细胞的攻击能力。

2.NK细胞远低于T细胞：常规移植中，在移植物中T细胞数量远高于NK细胞。受输入总细胞数量的限制，NK细胞数量远低于T细胞，导致NK细胞作用有限。

3.化疗药物对NK细胞的损害：在美国方案中，环磷酰胺的后置使用对供者NK细胞产生直接伤害，影响NK细胞恢复和功能发挥。在北京方案中，使用了大剂量抗T细胞球蛋白，这个药物的体内清除很慢，也影响输入的供者NK细胞功能。

4. 未优化选择供者：传统移植中，T细胞远多于NK细胞，加上免疫抑制剂的使用，临床结果没能反应NK细胞效果，因此，移植实践没有要求根据NK细胞异反应性选择供者。

TDH中的供者选择

在TDH移植中，由于不担心排异反应，因此更倾向于选择母亲作为供者，因为母亲供者GVL效应好。数据表明，母亲作为供者的移植案例中复发率极低，抗肿瘤效果好于非母亲供者。

与同胞全相合移植相比，TDH在移植相关死亡率方面两者相当，都较非亲缘移植和脐带血移植低；但同胞全相合移植复发率比TDH高，导致TDH的治愈率更高。同时，急性和慢性GVHD低，甚至比同胞全相合移植低，导致最好的GRFS。

临床实践中的TDH成效

2022年，来自美国的一项研究总结了TDH治疗儿童白血病的成效。使用减毒方案的TDH，改善了急性白血病和MDS患者的预后。数据显示，两年无病生存率达到90%，总体生存率达到95%。