潜伏膜蛋白1 (Latent membrane protein 1, LMP1)是EB病毒(EBV)的主要癌蛋白，在EBV的生命周期和发病机制中起着多重作用。尽管经过数十年的广泛研究，LMP1折叠、组装和激活的分子基础仍不清楚。

2024年7月11日，中国科学院生物物理研究所高璞、高光侠、张立国共同通讯在Cell发表题为“Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1”的研究论文，该研究报告了两种意象不到的LMP1组合的冷冻电子显微镜结构:对称的同型二聚体和高阶丝状低聚体。

LMP1采用非规范和不可预测的折叠，支持通过紧密和反平行的分子间包装形成稳定的同型二聚体。LMP1二聚体进一步并排组装成高阶丝状低聚物，从而允许柔性细胞质尾部的积累和特定组织，以有效地招募下游因子。超分辨率显微镜和细胞功能分析表明，二聚体和寡聚体界面的突变都会破坏LMP1的高阶组装，并阻断多种LMP1介导的信号通路。该研究为理解LMP1的机制和开发针对EBV相关疾病的潜在疗法提供了一个框架。

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是第一个发现的人类致癌病毒，在世界上大约95%的人口中导致终身感染。EBV感染可导致多种上皮和淋巴恶性肿瘤，包括鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、平滑肌肉瘤和胃癌。在EBV编码的在恶性过程中发挥调节作用的因子中，潜伏膜蛋白1 (latent membrane protein 1, LMP1)是最重要的，它被认为是该病毒的主要癌蛋白。LMP1在大多数EBV相关的淋巴增生性疾病和恶性肿瘤中表达，并在EBV介导的发病机制和疾病表型的早期发展中发挥关键作用。广泛的研究表明，LMP1在体外和转基因小鼠的多种细胞背景下的转化和增殖是必不可少的。作为一种多效因子，LMP1在细胞转化和永生化之外还具有其他作用，包括细胞因子和趋化因子诱导、免疫调节、凋亡抵抗、细胞迁移、细胞间接触和癌细胞的侵袭性生长。鉴于其在EBV相关疾病中的核心作用，LMP1被广泛认为是早期鉴别诊断和靶向治疗的理想靶点。

LMP1是CD40共刺激受体的功能类似物，具有不依赖于配体的组成信号活性。LMP1的c端柔性胞质尾部包含三个C端激活区(CTAR1-3)，用于募集肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子(TRAFs)或TNFR相关死亡结构域(TRADD)蛋白，这些蛋白反过来激活多种信号级联，包括核因子κB (NF-κB)、c-Jun N端激酶(JNK)/激活蛋白1 (AP1)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Janus激酶(JAK)途径。

机理模式图（图源自Cell）

LMP1的多种信号活动和细胞功能严重依赖于它的N端跨膜结构域，预计它包含六个跨膜片段跨膜结构域具有促进膜中LMP1寡聚化的内在特性，这一特征可能有助于规避配体的要求，并导致在C末端尾部开始信号转导。跨膜结构域的几个区域被认为与分子间相互作用、脂质筏定位和免疫抑制有关，这些区域的突变或截断会导致LMP1功能的破坏。

在该研究中，研究人员应用了抗体辅助策略，并确定了二聚体和高阶低聚体状态下LMP1的高分辨率冷冻电镜结构。这些结构与功能分析，揭示了许多以前未预料到的LMP1组装和激活机制。总之，该研究为理解EBV编码的初级癌蛋白LMP1的折叠、组装和激活的分子机制提供了详细的信息。这项工作也可能为开发针对EBV相关疾病的有效疗法提供重要参考。

参考信息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00695-0#%20