▉PROTAC
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras, 蛋白降解靶向嵌合体）是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素蛋白酶系统（UPS）实现目标蛋白（POI，protein of insterest）的靶向降解。传统小分子抑制剂是与POI结合以阻断受体激动剂介导的作用。然而，80%的疾病相关蛋白是不能被小分子靶向结合的，这类蛋白称之为“不可成药靶点”（undruggable）因此需要换种方式阻止疾病相关蛋白发挥作用。PROTAC是异双功能的小分子（blue bar），其一端靶向POI（purple），一端招募E3（泛素蛋白连接酶，yellow）形成哑铃型结构的三元复合物，POI被打上泛素标签，进而被蛋白酶体识别降解。
▉细胞内蛋白质降解过程
这里有必要再介绍一下体内存在的两种细胞内蛋白质降解过程，其一是不需要能量的蛋白质降解，比如蛋白质进肚在消化道中被蛋白酶降解为氨基酸，该过程在细胞的溶酶体中进行；其二是高效、选择性强、耗能的降解过程，即蛋白质先被 泛素 （ubiquitin, 一种多肽, red） 标记,之后被 蛋白酶体 （proteasome, 筒状结构26s复合物，dark blue） 降解。
《The Proteasome and Myeloma-Associated Bone Disease》
泛素-蛋白酶体降解过程可以形象化地理解为“垃圾处理”的过程，首先介绍故事人物： POI 是垃圾， E3 是垃圾处理厂的老板，其职责是找合适的垃圾，当然老板只会指定特定的垃圾 POI（E3具有辨认被降解蛋白质的功能），而不会亲自动手。手下的环卫工人 E2 （泛素缀合酶，orange in video） 会把老板指定的垃圾 POI 插上 泛素 小红旗。那环卫工人的小旗是哪来的呢？是在小商贩 E1 （泛素活化酶，gray in video） 那里买来的。
▉泛素-蛋白酶体系统靶向降解POI
http://crewslab.yale.edu
Video by Corentine (Coco) Laurin, twitter @corentinelaurin
整个过程顺下来就是如视频所示，小商贩 E1 把 泛素 小红旗交给环卫工人 E2 ，环卫工人在老板 E3 的指向下把小红旗一个个插在合适的垃圾 POI 上，小红旗积攒到一定数量后，会被智能垃圾筒 蛋白酶体 识别并降解。以上是天然的泛素化-蛋白酶体蛋白降解系统，而PORTAC做的是把POI垃圾和垃圾处理厂的E3老板拉进，实现更高选择性的靶向降解。
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