前言
2024年7月5日-7日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China”在广州举行。值此会议之际，医脉通特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授就FRUTIGA研究解读晚期胃癌治疗进展与趋势，并解析CLDN18.2研发热潮。
专家简介
周俊 教授
主任医师，研究生导师
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院肿瘤科主任
第五届“人民名医”
CSCO胃癌专家委员会委员兼秘书
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
CSCO放射介入治疗专家委员会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
医脉通：本届BOC/BOA大会中，多位专家分享了ASCO年会中各领域的突破性研究，可否请您简要介绍一下晚期胃癌领域的重磅结果？
周俊教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院
本次大会上，晚期胃癌领域的一大亮点研究是FRUTIGA研究。该研究是由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的一项随机、双盲、III期临床实验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）二线治疗的疗效和安全性。
结果显示，联合用药组患者的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，而接受紫杉醇单药疗法的患者的中位PFS为2.7个月（HR=0.569，p<0.0001）。另一个主要终点总生存期（OS），也观察到联合用药的获益趋势（6.9个月 vs 4.8个月，HR=0.72，P=0.0422）。在次要终点上，联合用药组患者的客观缓解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位缓解持续时间（DoR，5.5个月 vs 3.7个月）均显著高于紫杉醇单药组。FRUTIGA研究的最新结果证实了VEGFR抑制剂类药物在晚期胃癌二线治疗中的显著疗效。
此外，对非弥漫型伴淋巴结转移患者的亚组分析显示，与总体人群相比，该人群中联合治疗组在PFS（HR 0.45）和OS（HR 0.77）方面的获益更为显著。这从机制证实了呋喹替尼对VEGFR-3的强效抑制作用，而VEGFR-3与淋巴结转移和肿瘤侵袭密切相关。
另外，呋喹替尼在我国的价格相对亲民，可及性较高，在确保较好的疗效和安全的前提下，呋喹替尼的经济性使其更具选择优势。
总体而言，基于FRUTIGA研究结果，呋喹替尼联合紫杉醇有望成为晚期胃癌二线治疗的新选择。
医脉通：CLDN18.2靶点是胃癌领域的后起之秀，被临床寄予厚望。目前，多项针对CLDN18.2单抗或ADC应用于晚期胃癌的临床研究正在进行中，可否请您解读一下目前该领域的研究进展？
周俊教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院
CLDN18.2靶点是胃癌研究中的一个新兴靶点。研究表明，CLDN18.2在胃癌患者中的表达较高，可达50%以上。目前，针对CLDN18.2的药物研发正如火如荼，涵盖单抗、抗体偶联药物（ADC）及细胞治疗等多个领域。
在CLDN18.2单抗研究领域，SPOTLIGHT研究为Zolbetuximab联合化疗在延长PFS和OS方面的显著疗效提供了有力证据。2023年ASCO GI大会上报道的研究结果显示，相较于单纯化疗，接受Zolbetuximab联合化疗的患者，其中位PFS延长了2个月（10.61个月 vs 8.67个月，HR=0.751，P=0.0066），中位OS延长了3个月（18.23个月 vs 15.54个月，HR=0.750，P=0.0053）。SPOTLIGHT研究极大地推动了CLDN18.2靶点的研究进展。
在CLDN18.2 ADC研究领域，虽然尚未有药物获得批准，但针对CLDN18.2 ADC的多项临床实验正在积极进行，并展示出令人鼓舞的前景。初期研究结果显示，CLDN18.2 ADC在胃癌治疗中的PFS达到了7.16个月，这是一个比较优秀的疗效结果。在不良事件方面，CLDN18.2 ADC的临床研究报告显示其不良事件发生率较低，主要集中在由于药物细胞毒性引起的血液毒性和消化系统不良反应。CLDN18.2 ADC本身的毒性并不显著。单抗类药物的不良事件主要在第一个治疗周期内发生，通常表现为恶心和呕吐，这些反应在后续治疗中会逐步耐受。ADC药物也有类似的不良反应，主要原因在于CLDN18.2在正常胃黏膜中的表达导致脱靶效应。尽管如此，CLDN18.2 ADC的不良事件多为1-2级，3级及以上的不良事件发生率较低，在临床应用的过程中具有较好的耐受性。未来，CLDN18.2 ADC的研发仍有诸多探索空间。例如，通过优化抗体、组合不同的细胞毒性药物以及改进连接子，可以进一步提高CLDN18.2 ADC的疗效并减少不良事件的发生。
在细胞治疗领域，CT041（靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞）的研究正在进行中。2024年6月在《Nature Medicine》上发表的一项研究数据显示，CT041的中位PFS达4.4个月。尽管细胞治疗的主要风险在于可能引发细胞因子风暴等不良事件，但CT041的相关研究显示其安全性较高，主要不良事件多为1-2级。未来，针对CLDN18.2靶点的细胞治疗研究将继续深入，期待这些新型治疗方法能够在不久的将来取得更显著的临床效果，为患者带来更多的治疗选择。
医脉通：“以患者为中心”的临床研究设计理念得到了越来越多的认可与赞同，作为多项临床研究的主要研究者的参与者，您认为应如何正确理解和执行这一理念？
周俊教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院
“以患者为中心”的理念应贯穿于整个临床研究的设计和实施过程中。过去的临床研究主要集中于提高肿瘤控制率以及延长患者的PFS和OS。随着临床研究的不断深入，提升患者生存质量的重视程度日益增加。简言之，患者不仅要活得长，还要活得好。因此，在延长患者总生存的同时，提升患者的生活质量也变得至关重要。
在临床设计中，重视患者需求，致力于从患者角度出发设计临床试验以提升患者的生活质量。例如，在给药方式上，传统的静脉注射可以被皮下注射或口服用药等方式替代，从而提高患者的用药便利性。此外，一些药物由于患者依从性和耐受性较差，使用后会引发许多不良事件，影响患者的生活质量。在这种情况下，可以通过调整和优化药物剂量来改善。例如，阿帕替尼的治疗剂量为500mg或750mg时，许多患者在治疗过程中难以耐受。然而，有研究设计，将阿帕替尼的剂量降至250mg并联合免疫治疗，可以显著提高患者的耐受性和依从性。这种剂量调整不仅延长了治疗时间，还使药物的疗效得以充分发挥。
在此次大会报告的FRUTIGA研究中，虽然呋喹替尼联合紫杉醇的不良事件发生率并未显著提高，但由于肿瘤得到快速控制，患者生活质量得到了改善。这是该研究中亮眼的一点。
编辑：Squid
审校：周俊教授
排版：Squid
执行：Babel
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