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CAR-T细胞已经在一些血液肿瘤患者中取得了显著效果。然而，它们在对抗其他癌症（包括胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等实体瘤）时效果不佳。研究人员一直在寻找提高CAR-T细胞疗法效果的方法。今日在Science Immunology上发表的最新研究中，宾夕法尼亚大学科学家领衔的团队发现，使用CRISPR基因编辑技术敲除CD5蛋白的表达，可以大大增强CAR-T细胞疗法对多种癌症（包括实体瘤）的效果。

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在这项研究中，研究人员最初关注CD5作为抗癌靶点。CD5蛋白在T细胞淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病的恶性T细胞上高度表达。目前尚没有CAR-T细胞疗法被批准用于治疗T细胞淋巴瘤。

研究团队首先设计了靶向CD5的CAR-T细胞来治疗这些恶性肿瘤，但很快意识到他们需要在CAR-T细胞中敲除CD5以防止CAR-T细胞自相残杀，因为CAR-T细胞自然表达CD5。因此，他们使用CRISPR基因编辑技术删除了CAR-T细胞中编码CD5的基因，使改造后的细胞不会相互攻击。事实证明，这种CD5的敲除在实验中显著提高了对多种T细胞恶性肿瘤的效果。

然而，科学家们很快意识到，CD5敲除能够广泛增强多种CAR-T细胞对血液和实体癌症的抗肿瘤效果。当他们在实验室研究中测试CD5敲除策略对靶向非CD5靶点的CAR-T细胞的影响时，研究人员发现了类似的效果改进。他们观察到了CAR-T细胞的增殖和生存率增加，以及癌细胞杀伤活性的提升，而这些效果超过了已知免疫检查点蛋白PD-1敲除后的效果。研究人员还发现，CD5敲除可以改善其他T细胞的抗癌活性，这再次表明CD5是这些细胞中的一个重要免疫检查点蛋白。

在这项研究中，团队还详细介绍了CD5敲除的分子机制，显示它增强了与T细胞激活和细胞杀伤效果相关的基因活性。通过分析一个大型肿瘤活检数据库，研究人员还发现T细胞中相对较低的CD5表达与患者更好的预后相关。

“我们在临床前模型中发现，敲除CD5显著增强了CAR-T细胞对多种癌症的治疗效果，”论文的资深作者，宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心研究员Marco Ruella博士表示，“这表明CD5敲除可能是增强CAR-T细胞功能的通用策略。”

Ruella博士已经联合创建了新锐生物技术公司Vittoria Biotherapeutics，致力于解决目前CAR-T细胞疗法的局限。该公司开发的靶向CD5的CAR-T细胞疗法预计在今年展开1期临床试验。

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参考资料：

[1] Knockout of CD5 on CAR T cells boosts anti-tumor efficacy. Retrieved July 22, 2024, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1052145

[2] Patel et al., (2024). CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies. Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.adn6509

[3] Vittoria. Retrieved July 22, 2024, from https://vittoriabio.com/

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