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简介
某些类型的涎腺肿瘤中局灶黏液化生是极为常见的现象，具体如多形性腺瘤、Warthin瘤；但以显著黏液（＞50%）为特点的涎腺肿瘤罕见。部分病例中，充分取材后可发现其他更容易识别的肿瘤类型，如黏液表皮样癌、涎腺导管癌；但也的确有些病例全部为黏液特征。总之，该组肿瘤的精确分类有时候会遇到困难。
针对富于黏液的涎腺肿瘤，美国得克萨斯大学西南医学中心病理专家Bishop在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，详尽介绍了伴显著细胞内、和/或细胞外黏液成分的某些涎腺肿瘤病种临床病理特征。为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
需要指出的是，首先，该文中并未包括鼻腔鼻窦处肠型或非肠型浆黏液性腺癌。其次，对于富于黏液的涎腺肿瘤来说，常规HE切片识别出黏液一般并无问题；但黏液卡红、PAS、阿辛兰染色对于显示及证实黏液来说，也非常有帮助。最近还发现免疫组化NKX3.1是涎腺中黏液分化的标记，会弥漫、强阳性表达于正常的黏液腺泡以及某些类型的富于黏液肿瘤。
图1.小涎腺的黏液腺癌，NKX3.1呈弥漫、强阳性表达。
以黏液特征为定义的涎腺肿瘤
黏液性囊腺瘤
黏液性囊腺瘤是一种罕见肿瘤，其实是对囊性表现、无法更好的归为其他特异性瘤种（如Warthin瘤）的良性涎腺肿瘤的“非特异性描述”。囊腺瘤在涎腺肿瘤中占比3-4%，且最常见于口腔的小涎腺。女性要比男性多见，且几乎仅见于成人。
作为一种排除性诊断，囊腺瘤并无高度特异性的组织学特征。根据定义，是高度囊性表现、且可为单房或多房，但并无浸润性。腔面衬覆上皮结构高度不一，从平坦、单层至复杂、乳头状均可；细胞为立方状至柱状，伴轻度非典型或核分裂。主要为黏液细胞构成的囊腺瘤则为黏液性囊腺瘤。关于这一囊腺瘤亚型的文献很少，但根据本文原作者经验，的确罕见。其免疫组化表现并无特异性，且并无已知的鉴别性遗传学改变。
图2.本例黏液性囊腺瘤，发生于口腔小涎腺，表现为单房的单纯性囊肿；高倍镜下，可见细胞内黏液。该肿瘤并无鳞状分化、细胞学非典型或核分裂；且MAML2改变阴性。
黏液性囊腺瘤主要应鉴别黏液腺癌（包括后续会学习的导管内乳头状黏液性肿瘤）及低级别黏液表皮样癌。黏液性囊腺瘤并无浸润性生长、非典型、核分裂，而即使极高分化的黏液腺癌中也会存在这些特征。级别极低的囊性黏液表皮样癌可呈温和表现，且类似诸如囊腺瘤的良性肿瘤。任何其他类型细胞的混杂（尤其鳞状细胞或表皮样细胞）、或表现为实性结节或微囊性的提示浸润表现，都要考虑黏液表皮样癌的可能；MAML2检测对于这一鉴别极有帮助。
黏液腺癌
黏液腺癌是典型的富于黏液涎腺肿瘤。其实目前被归为黏液腺癌的病例已认识了几十年，但曾用过多种名称，具体如黏液性囊腺癌、胶样癌、印戒细胞癌、肠样腺癌、腺乳头状癌。由于该肿瘤罕见，相关文献几乎仅为个案报道，且其形态表现各异，因此还不明确这些名称代表的到底是一个病种、还是多个病种。2005年的头颈部肿瘤世界卫生组织分类著作中，包括了黏液腺癌分类（特指胶样模式），但2017年版本则将所有富于黏液的腺癌不再分类、包括很多完全无相似之处的肿瘤都归为广义的腺癌、非特殊类型（not otherwise specified category），其理由是黏液分化并非特异性特征。
有研究发现，这类肿瘤的形态学表现宽泛，所有这类“非特殊类型”的黏液性肿瘤在分子层面都是一致的，AKT1突变（一般伴有TP53突变）似乎是该组肿瘤的定义性遗传学改变。因此，最新版的世界卫生组织分类中再次纳入了黏液腺癌分类，目前是指似乎均有AKT1突变的一组肿瘤。
黏液腺癌极为一致的是发生于老年患者口腔的浆黏液腺，性别分布均等。组织学表现不一，唯一的共同点是大量细胞内、和/或细胞外黏液。产黏液的细胞可类似杯状细胞、印戒细胞、或胃小凹细胞。有些病例境界极为清楚，且有伴内生乳头的囊性区；还有些则具有显著浸润性。也可能会有胶样模式，即瘤细胞漂浮在细胞外黏液中。有些病例的细胞非典型相对轻度，核分裂活性相对低；但有些则为低分化，具有显著多形性。免疫组化方面，黏液腺癌总是表达NKX3.1和CK7，不表达CK20；例外的情况下会局灶表达CDX2。
图3.黏液腺癌细胞形态表现不一，黏液可从极少、到显著不等，细胞从类似杯状细胞、到肠型细胞、或胃小凹细胞不等；本图中的不同区域的非典型程度和核分裂活性也有差异。
值得一提的是曾被称为涎腺导管内乳头状黏液性肿瘤的瘤种：文献中报道的这类病例在组织学特征方面和乳头状-囊性黏液腺癌有很多相似之处，且会有相同的AKT1突变。本文作者的意见是，涎腺的导管内乳头状黏液性肿瘤其实与其他人所说的低级别黏液腺癌是同一病种。
图4.黏液腺癌结构表现不一，部分病例囊性表现显著，且可有乳头；部分病例则表现为“导管内乳头状黏液性肿瘤”样模式；还有些病例则表现出显著浸润性。
黏液腺癌的鉴别诊断可以说涉及本文中会提到的所有病种。充分取材找到更为典型的肿瘤区域，是鉴别诊断的关键。黏液腺癌中，鳞状标记（如p40）应为阴性。肠型标记CK20和CDX2不应出现强阳性表达；如果是这一表现，应注意鉴别胃肠道来源的转移，还要注意罕见情况下发生于表面的原发腺癌（或腺鳞癌）。
微分泌性腺癌
严格来说，微分泌性腺癌并非富于黏液的肿瘤。不过，由于部分微分泌性腺癌常被诊断为黏液腺癌，因此还是有必要简单学习一下。
微分泌性腺癌是一种新近得以认识的现象肿瘤，几乎仅发生于口腔的小涎腺，患者年龄分布宽泛。该肿瘤的特征是形态均一的微囊性结构增生，衬覆扁平细胞，细胞核均一、拉长，且伴略带蓝色的显著胞质内黏液。一般会有轻微浸润至相邻骨骼肌或良性浆黏液腺的表现。
图5.微分泌性腺癌，形态学为浸润性小管，细胞形态温和、扁平，伴淡蓝色胞质内分泌物。分泌物显著的时候，可能会和黏液腺癌混淆。
微分泌性腺癌的免疫组化特点较为一致：该肿瘤表达S100和SOX10，且相当弥漫；不同程度的阳性表达p63，呈随机表现；不表达p40。同时，该肿瘤不表达mammaglobin、SMA、calponin。与黏液分化相符，该肿瘤强阳性表达NKX3.1。分子水平上，该肿瘤总是会有肿瘤定义性的MEF2C::SS18融合。
微分泌性腺癌有时会被诊断为黏液腺癌，但最常见的还是和多形性腺癌混淆。这两种肿瘤都发生于口腔，且免疫表型也相似。相比微分泌性腺癌来说，多形性腺癌的结构变化更显著，且后者在分子特征方面并无MEF2C::SS18融合，而是会有涉及PRKD1、PRKD2、PRKD3的突变或融合。
来源：华夏病理网
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