一文概述 | HER2突变晚期NSCLC的治疗方案|her2|nsclc|免疫|含铂|治疗|美国临床肿瘤学会

作者：苏化

指导专家：蒲兴祥教授

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前言

HER2突变（即ERBB2突变）在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的发生率约为3%[1]。其中，约90%的HER2突变类型为20号外显子插入突变（Exon 20ins）[2]。HER2 Exon 20ins与EGFR Exon 20ins突变具有相似的空间结构，其固有的耐药特性导致治疗效果相对较差[3]。尽管抗HER2靶向治疗改善了HER2阳性乳腺癌、胃癌患者的疗效，但在HER2突变晚期NSCLC中，单抗类、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效有限，患者的一线治疗与驱动基因阴性无异，仍以化疗为基石。近年来，随着新兴治疗的不断涌现，尤其是抗体偶联药物（ADC）的崭露头角，HER2突变晚期NSCLC的治疗迎来革新。《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2024.V5）》、《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2024》推荐此类患者后线使用德曲妥珠单抗（T-Dxd）等药物。

HER2突变晚期NSCLC的治疗沿革

化疗

化疗仍是目前HER2突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。回顾性研究EUHER2[4]探索了化疗治疗HER2突变晚期NSCLC患者的疗效，结果显示，一线治疗的客观缓解率（ORR）为43.5%，中位无进展生存期（PFS）为6.0个月；二线治疗的ORR为10%，中位PFS为4.3个月。

Wang Y团队的研究[5]纳入HER2突变晚期肺癌（n＝25）患者，这些患者接受基于培美曲塞的一线化疗，结果显示ORR为36.0%，中位PFS为5.1个月。与其他常见突变（如ALK/ROS1）的NSCLC患者相比，HER2突变患者的整体疗效较差。

化疗联合治疗

化疗联合抗血管生成治疗

参考《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2024》，HER2突变Ⅳ期非鳞NSCLC患者一线治疗，可选择含铂双药化疗联合贝伐珠单抗，或联合免疫治疗。

基于BEYOND研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2018年批准含铂双药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞NSCLC患者。Li J团队的研究[6]纳入75例HER2 Exon 20ins突变NSCLC患者，这些患者接受化疗联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，与单纯化疗相比，联合治疗延长了患者的中位PFS（6.6个月 vs 4.3个月）。

化疗联合免疫治疗

在免疫治疗席卷各大瘤种治疗领域的今天，HER2突变NSCLC免疫治疗的效果仍不尽如人意。

Tu HY团队的研究[7]发现，多数HER2突变NSCLC患者PD-L1表达＜1%。Chen K团队的研究[8]指出，相较EGFR 20ins突变患者，HER2 20ins突变NSCLC患者的PD-L1表达阳性率更低（48.6 % vs 19.0%），接受抗PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效更差。

Zhang M团队的研究[9]纳入72例EGFR/HER2 Exon 20ins突变NSCLC患者，结果显示，一线化疗联合免疫治疗较单纯化疗能显著延长患者的中位PFS（10.7 个月 vs 4.6个月），ORR也更高（50 % vs 21.9%）。

然而，更多的临床研究表明，免疫治疗HER2突变NSCLC患者临床获益有限，尤其是Exon 20ins突变患者。POLISH研究[10]发现，化疗联合抗血管生成治疗较单纯化疗在一线治疗时，疗效更佳（中位PFS：5.63 个月 vs 4.03个月，p＝0.006），而化疗联合免疫治疗并不一定优于单纯化疗（中位PFS：5.20个月 vs 4.03个月，p＝0.20）。

Zheng Y团队的回顾性研究[11]纳入了EGFR/ERBB2 Exon 20ins突变的患者，入组患者接受含铂化疗联合免疫治疗，或含铂化疗。结果显示，无论是接受单纯化疗（n＝54）还是化疗联合免疫治疗（n＝31），患者的中位PFS并无显著差异（6.5个月 vs 5.0个月，p＝0.066）。在ERBB2突变亚组中，化疗联合贝伐单抗较单纯化疗显著延长了患者的中位PFS（9.1个月 vs 4.5个月），尽管未达统计学差异（p＝0.253）。

Chen K团队的研究[8]中，6例HER2 Exon 20ins患者接受免疫治疗，未观察到治疗反应。

综上，免疫治疗HER2突变晚期NSCLC患者的疗效尚不明确[12]，化疗联合贝伐单抗可能是当前更合理的治疗方案[11]。

HER2 Exon20ins与非20ins突变的疗效差异

目前，比较HER2 Exon 20ins与非20ins突变晚期NSCLC患者接受系统全身治疗的疗效差异的研究较少。

Tu HY团队的研究[7]纳入了107例HER2突变NSCLC患者，其中71%为Exon 20ins突变，结果显示，接受免疫联合治疗的非20ins突变患者相比于20ins突变患者具有更长的中位PFS（13.0 个月 vs 3.6个月）和中位OS（27.5个月 vs 8.1个月）。

化疗联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗

受乳腺癌靶向HER2治疗经验的启发，肺癌靶向HER2的治疗最初关注的是免疫组化检测中的HER2蛋白过表达（约6-30%腺癌患者）或FISH检测中的HER2扩增（约2-5%患者）。

Gatzemeier U团队的研究[13]中，曲妥珠单抗＋吉西他滨＋铂类联合治疗HER2阳性（FISH扩增阳性/免疫组化3＋或2＋）NSCLC患者未观察到疗效获益。曲妥珠单抗＋多西他赛后线治疗含铂化疗后进展的HER2阳性（免疫组化3＋/2＋）NSCLC，疗效不佳[14]。

针对曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能否提升疗效的去问题，Ⅱ期IFCT 1703-R2D2研究[15]纳入经治HER2突变晚期NSCLC患者（n＝45），给予多西他赛＋曲帕双靶联合治疗，结果显示，患者的ORR为29%，中位PFS为6.8个月，中位DOR为11个月。即使基线脑转移的患者也可观察到治疗反应（14.3%），但颅内ORR的数据不足以进行有效评价。

总体而言，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC患者的疗效有限，这可能与HER2精准分子分型不明确、NSCLC患者中HER2高表达/基因突变或扩增的罕见性相关[13]。

靶向治疗

阿法替尼

靶向治疗方面，非选择性TKI率先在HER2突变NSCLC患者中展开尝试。

Peters S团队的研究[16]纳入28例多线治疗后、HER2突变晚期NSCLC患者，这些患者在后续治疗中接受阿法替尼靶向治疗，结果显示ORR为18.8%，DCR为68.8%。进一步的研究[17]发现，G778_P780dup和G776delinsVC突变对阿法替尼的治疗反应最佳，ORR为40%，中位PFS为7.6个月，而A775_G776insYVMA则对治疗无反应。

Song Z团队的研究[18]纳入Ⅳ期HER2突变/扩增NSCLC患者（n＝54），患者接受阿法替尼治疗，ORR为24%，中位PFS为3.3个月，中位OS为13.9个月。其中，36%患者为一线接受阿法替尼靶向治疗，疗效较≥2线的患者更为显著（ORR：42% vs 14%；中位PFS：4.7 个月 VS 2.7个月；中位OS：15.6个月 VS 11.2个月）。

综上所述，阿法替尼在HER2突变NSCLC患者展现出一定的治疗活性。

达可替尼

达可替尼是一款不可逆的、HER2/EGFR（HER1）/HER4 TKI，Ⅱ期研究[19]显示，达可替尼治疗HER2突变NSCLC患者的ORR为12%，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。然而，在G776insYVMA突变患者中未观察到疗效。

来那替尼

SUMMIT研究（Ⅱ期）[20]探索了来那替尼在HER2突变NSCLC患者中的疗效，结果显示，仅1例患者达到了部分缓解（PR），ORR为3.8%。

Poziotinib

Poziotinib是一款口服泛-HER家族抑制剂。在ZENITH20研究[21]队列2中，HER2 Exon 20ins突变晚期NSCLC患者接受Poziotinib治疗，结果显示，患者的ORR为27.8%，中位PFS为5.5个月。

ZENITH20-C4队列研究[22]中，HER2 Exon 20ins突变、初治NSCLC患者接受剂量为16mg qd（n＝47）或8mg bid（n＝33）的Poziotinib治疗，结果显示，ORR为39%，DCR为73%，中位DOR为5.7，中位PFS为5.6个月。

莫博赛替尼

莫博赛替尼是一款口服、不可逆、高选择性的EGFR/HER2 Exon 20ins抑制剂。临床前研究[23]显示，莫博赛替尼在HER2 Exon 20ins突变模型中展现出抗癌活性，文献报道[24]指出，其对HER2 Exon20 G776＞VC肿瘤具有疗效，并与T-DM1存在协同效应。目前，其具体临床疗效仍在探索中。

舒沃替尼

舒沃替尼一款由我国自主研发的针对EGFR/HER2 Exon 20ins突变晚期NSCLC的靶向药物，早期研究[25]显示，在对HER2 Exon 20ins患者，进行治疗时，舒沃替尼以300mg qd的剂量给药，其ORR为25%，DCR为75%。

吡咯替尼

吡咯替尼单药治疗

鉴于吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC展现出良好的疗效，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024）》推荐后线使用吡咯替尼。

Zhou C团队的Ⅱ期研究[26]中，吡咯替尼治疗含铂化疗后进展、HER2突变的NSCLC患者，ORR为30%，中位DOR为6.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月。Song Z团队的研究[27]纳入27例HER2扩增NSCLC患者，患者接受吡咯替尼靶向治疗，ORR为22.2%，中位PFS为6.3个月，中位OS为12.5个月。

针对HER2 Exon 20ins突变NSCLC，Wang Y团队的研究[28]报道，15例经治患者接受吡咯替尼靶向治疗，ORR达53.3%，中位PFS为6.4个月。

吡咯替尼联合抗血管生成治疗

吡咯替尼联合抗血管生成药物治疗HER2突变NSCLC也做出了积极的探索。

表1：吡咯替尼联合抗血管靶向药物治疗HER2突变NSCLC疗效数据概览

上述研究充分证实了吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC患者的疗效，吡咯替尼±抗血管靶向药物联合方案可作为潜在的治疗选项。

ADC类药物治疗HER2突变NSCLC的积极探索

抗体偶联药物（ADC）将人源化抗体与小分子药物通过化学方式连接，靶向结合肿瘤细胞上的靶受体，以胞吞方式被肿瘤细胞吸收，随后释放细胞毒性药物，从而有效地杀灭肿瘤细胞。

T-DM1治疗HER2突变NSCLC的积极尝试

T-DM1作为ADC类药物的经典代表，在治疗HER2阳性NSCLC上展开了诸多探索。以HER2蛋白表达或基因状态指导使用T-DM1，其临床疗效存在差异。

NCT02675829研究[31]中，ERBB2突变和/或扩增NSCLC患者（n＝49）接受T-DM1治疗，整体ORR为51%，中位PFS为5个月。在HER2基因扩增、突变及突变与扩增同时存在的患者中，治疗反应率分别为55%（6/11）、50%（14/28）、50%（5/10）。

然而，以HER2蛋白表达水平指导运用T-DM1时则的使用效果则显得较为有限。一项日本的Ⅱ期研究[32]中，T-DM1用于HER2阳性（免疫组化3+/免疫组化2+且FISH阳性/HER2外显子20突变）NSCLC，仅1例患者取得治疗反应（ORR：6.7%），且该患者为HER2基因突变患者。免疫组化3+，或免疫组化2+/FISH阳性患者，均未观察到任何治疗反应。

另一项临床研究[33]中，经治HER2阳性晚期NSCLC患者（n＝49；29例IHC 2+，20例IHC 3+）接受T-DM1治疗，在IHC 2+患者中未观察到治疗反应，在IHC 3+患者中，ORR为20%（4/20，其中3例HER2扩增），治疗反应持续时间仅为2.9-10.8个月，疗效有限。所有亚组均未观察到生存延长[34]。

综上，HER2免疫组化结果并不足以作为一个准确的疗效预判标记物[31]。

T-Dxd治疗HER2突变NSCLC展露锋芒

T-Dxd是一种抗体偶联药物，由人源化抗HER2单克隆抗体连接拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。基于关键性研究数据[35-36]，T-Dxd在全球许多国家获批用于HER2阳性乳腺癌及胃癌患者的治疗。

T-Dxd与T-DM1的差异在于细胞毒性药物及化学连接不同。相较于T-DM1，T-Dxd具有更高的膜渗透率和载药比，并可在HER2低表达的情况下向靶病灶稳定输送有效载荷（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）。

转化研究显示，无论HER2蛋白表达如何，T-Dxd均可与HER2突变NSCLC肿瘤细胞表面HER2受体结合并内化，释放有效载荷，且可克服其他HER2靶向药物耐药性。这些特点在Destiny-Breast02等研究中得到进一步验证。Smit EF团队的研究[37]显示，T-Dxd在治疗HER2表达阳性（IHC 3＋/2＋）、非鳞、标准治疗失败或无其他推荐方案NSCLC患者时，展现出较T-DM1更优的疗效和安全性。

II期DESTINY-Lung01研究[38]中，标准治疗失败的HER2突变NSCLC患者接受T-Dxd（6.4mg/kg）治疗，ORR达55%，疗效出色。DESTINY-Lung02研究[39]进一步探索了T-Dxd 5.4mg/kg q3w和6.4mg/kg q3w用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的疗效差异，发现两组疗效相似，但不良事件数据更支持5.4mg/kg的给药方案。

鉴于T-Dxd的确切疗效，Ⅲ期DESTINY-Lung04研究正在探索T-Dxd对比标准方案（培美曲塞＋铂类＋帕博利珠单抗）一线治疗HER2 19/20外显子突变不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效。

此外，KEYNOTE-811研究[40]中，帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗一线治疗无法手术切除或转移性HER2阳性胃癌及食管胃结合部腺癌可显著提升ORR（74.4 VS 51.9%），mPFS、mOS也显示出延长趋势[41]。

针对T-Dxd联合免疫能否在肺癌领域提升疗效的问题，DESTINY-Lung03研究旨在评估T-Dxd联合免疫（度伐利尤单抗）±化疗一线治疗HER2过表达晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效，研究正在进行中。

表2：“DESTINY-Lung”系列研究数据概览

上述研究有望改写HER2突变晚期NSCLC一线标准治疗策略，为患者带来新的曙光，让我们拭目以待。

伴脑转移（BM）HER2突变NSCLC患者的治疗：困难与突破

NSCLC脑转移严重影响患者的预后，且治疗难度较大。对于部分驱动基因阳性（如EGFR、ALK等）的脑转移NSCLC患者，小分子TKIs可有效控制颅内病灶、延长生存时间。但对于HER2突变脑转移NSCLC患者，治疗仍然面临诸多挑战。

HER2突变脑转移NSCLC的治疗充满困难与未知

抗HER2靶向药物疗效不佳

约6-47%的HER2突变NSCLC患者会发生中枢神经系统转移[42]。尽管抗HER2靶向治疗在HER2突变NSCLC取得了一定的疗效，但对于治疗脑转移患者，仍然面临严峻挑战。

小分子TKI药物，如吡咯替尼、波奇替尼，可部分穿透血脑屏障并改善无症状脑转移患者的生存，但目前缺乏高质量的颅内疗效数据可供参考[42]。其他药物如阿法替尼、来那替尼、T-DM1、曲妥珠单抗、达克替尼在改善患者的OS方面未显示出显著效果，也无法阻止HER2突变NSCLC患者发展为脑转移[43]。

在ZENITH20-2研究中，10例脑转移患者接受Poziotinib治疗，颅内ORR仅为10%[21]。在TDM-1治疗2例CNS转移患者中，初次疗效评估时即发现颅内病灶进展，颅内ORR为0%[44]。在IFCT 1703-R2D2研究中[15]，仅有14.3%基线脑转移的患者观察到治疗反应，但颅内客观缓解率缺乏数据。

由于数据的缺失，目前无法准确评价多数抗HER2靶向药物的颅内治疗活性。这一领域的研究仍需进一步探索，以找到更有效的治疗方案。

放疗是脑转移的重要治疗手段

颅脑放疗是一种控制颅内病灶、改善生活质量的重要局部治疗手段。根据Offin M团队的研究[43]，在纳入的25例伴有脑转移的HER2突变NSCLC患者中，接受颅脑放射治疗并未显著改善生存期（中位OS：1.1 年 VS 1.5年）。

T-Dxd治疗HR2突变脑转移NSCLC锋芒初露

Li BT团队[45]基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究数据，探索T-Dxd治疗HER2突变NSCLC患者脑转移的疗效，数据如下：

表3：T-Dxd治疗HER2突变NSCLC患者脑转移的疗效数据概览

可见，T-Dxd具有颅内抗肿瘤活性，在5.4 mg/kg剂量的给药下，颅内ORR为25%，颅内DCR达81.3%。基线脑转移并未显著影响T-Dxd的全身疗效。

结语

HER2突变晚期NSCLC的治疗仍面临诸多挑战。在DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02研究中T-Dxd展现出了较好的疗效，尤其在控制脑转移病灶方面表现出显著优势。这一成果有望革新HER2突变晚期NSCLC患者的治疗策略。期待T-Dxd在HER2领域不断探索，开创HER2突变晚期NSCLC治疗的新格局，为患者带来新的曙光。

指导专家简介

蒲兴祥教授

肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师
现任湖南省肿瘤医院质控办副主任
美国MD安德森癌症中心访问学者
中国抗癌协会黑色素瘤专委会委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国肿瘤临床学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
中国呼吸肿瘤协作组湖南分会副主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长
湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员

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