作者：杜宏超

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引言

奥拉替尼于2013年在美国获批用于控制与过敏性皮炎相关的瘙痒和控制年满12个月犬只的特应性皮炎（AD）。奥拉替尼是首个获准用于犬只的Janus激酶（JAK）抑制剂，并且至今仍是唯一一个获准用于兽医领域的JAK抑制剂。在人类医学中，JAK抑制剂被批准用于治疗骨髓纤维化、类风湿性关节炎和银屑病关节炎，以及特应性皮炎。批准的JAK抑制剂及其用于治疗的疾病列表如下（表1）。

有趣的是，一种名为巴瑞替尼的JAK抑制剂被批准用于类风湿性关节炎，并获得了对儿童重症COVID-19的紧急使用授权，以减少炎症。通过靶向与过敏相关的细胞因子信号传导，奥拉替尼已成为兽医管理过敏和为受影响的患者提供缓解的重要工具。

尽管奥拉替尼未被标签用于其他物种或治疗过敏以外的疾病，兽医们已经经验性地用它治疗其他情况。

表1批准的Janus激酶（JAK）抑制剂汇总

*JIA=幼年特发性关节炎。PsA=银屑病关节炎。UC=溃疡性结肠炎。*JAK2V617F是一种在大多数骨髓增生性癌症患者中存在的获得性体细胞突变。

为了这篇综述的目的，从2013年5月到2022年12月的已发表文献进行了检索。使用了关键词oclacitinib，共找到86篇已发表的文章。除了已发表的研究文章外，还加入了病例报告和会议记录。

1、在狗体内的作用机制和药代动力学

奥拉替尼是一种选择性JAK1抑制剂，靶向涉及瘙痒和炎症的细胞因子信号传导，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和IL-31。在孤立的酶测试系统中，奥拉替尼以10、18、99和84 nm的浓度（IC50）分别抑制了JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）50%。奥拉替尼对JAK1酶最具效力，对JAK1与JAK2具有1.8倍的选择性，对JAK1与JAK3具有9.9倍的选择性。在基于细胞的体外研究中，奥拉替尼在测试浓度下对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、IL-12或IL-23没有显著影响。在犬特应性皮炎中，由活化的Th1、Th2、Th17和Th22细胞以及先天免疫细胞和角质形成细胞在过敏原暴露后产生的细胞因子很重要（图1）。

图1、特应性皮炎是由于皮肤屏障损伤和对经表皮呈递过敏原的偏斜免疫反应组合而成的。炎症反应是动态的。角质形成细胞通过分泌细胞因子来塑造免疫反应，并通过释放趋化因子来促进淋巴细胞的招募。初期的Th2反应对于IgE的产生和支持肥大细胞和嗜酸性粒细胞炎症很重要，而后期其他淋巴细胞群体（Th1、Th17和Th22）也起作用。TARC=胸腺和活化调节趋化因子。TSLP=胸腺基质淋巴细胞生成素。引自：Journal of the American Veterinary Medical Association 261, S1;

奥拉替尼马来酸盐在犬体内表现出快速吸收和较高的绝对口服生物利用度，范围在79%到89%之间，不受食物影响。达到最大浓度（tmax）的时间不到1小时，半衰期范围为4.0到5.9小时。这些特性支持在犬体内进行每日两次或一次的给药方案。每日两次给药（最多2周）提供了抑制与疾病过程相关的JAK1依赖性细胞因子的血浆暴露量。

每日两次的给药方案显著改善了瘙痒和皮炎，并且可以过渡到每日一次的给药以长期管理临床症状。每日一次给药产生的血浆浓度高于抑制JAK1依赖性细胞因子的50%（IC50）所需的量，有效抑制与炎症有关的JAK1依赖性细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和IL-31），而不抑制非JAK1依赖性细胞因子，如GM-CSF和EPO （图2，发表于Clinician’s Forum 2022年）。

这种选择性为抑制与疾病过程有关的炎性细胞因子与那些涉及正常功能（如造血）的细胞因子之间提供了安全边际。奥拉替尼的免疫调节作用允许对免疫系统的选择性功能进行抑制而不进行广泛抑制，这可能是由于奥拉替尼对JAK1依赖性细胞因子的选择性和所选给药方案的结合。具体来说，每日一次的给药允许在一天中的部分时间内对JAK1依赖性细胞因子和T细胞选择性功能进行暂时抑制。

图2、药物暴露与细胞因子功能抑制之间的关系。蓝线显示了抑制列出的Janus激酶1（JAK1）依赖性细胞因子所需的奥拉替尼浓度。通过生成剂量-反应曲线，可以说明奥拉替尼对细胞因子的抑制效果。可以从这些曲线中确定半最大抑制浓度（IC50），即抑制该细胞因子功能50%的奥拉替尼浓度（改编自Clinician’s Forum2022年出版物，Zoetis资助教育补助金。经Embark Veterinary, Inc.许可转载）。引自：Journal of the American Veterinary Medical Association 261, S1;7

2、奥拉替尼对免疫系统的影响

几项体外研究评估了奥拉替尼对各种免疫细胞群体的影响。了解这些研究的临床相关性时，重要的是要注意到，按照标签剂量给药后，奥拉替尼的最大血浓度约为1μM，相当于337 ng/ml的奥拉替尼浓度。

一项研究表明，奥拉替尼剂量依赖性地抑制了血细胞的IL-2依赖性增殖（IC50 = 63至189 nM），另一项研究显示，奥拉替尼并不抑制犬淋巴细胞的康卡瓦林A刺激的T细胞增殖。

第三项研究显示，奥拉替尼（0.1至1µM）在T调节和T效应亚群中均显著减少了CD4+和CD8+ T细胞。使用小鼠免疫细胞，同一研究者发现奥拉替尼（0.1至1 µM）具有强烈的细胞减少和促凋亡作用，并报告在暴露于奥拉替尼后，CD4+和CD8+ T细胞均减少。

奥拉替尼不影响CD4+ T细胞的增殖或IFN-γ和IL-17产生的CD4+和CD8+ T细胞的数量，表明奥拉替尼选择性免疫调节效应集中在Th2细胞，而非Th1介导的免疫。

奥拉替尼在体外抑制了IL-2、IL-15、促炎细胞因子（IFN-γ和IL-18）和调节细胞因子IL-10的产生。然而，这些效果仅在使用高浓度奥拉替尼（10 μM）时出现，而这种浓度是按标签剂量实现的浓度的十倍以上。按标签剂量（1 μM）一致的浓度对细胞因子产生（IL-2、IL-10、IL-15、IL-18、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α）没有影响。然而，在一项研究中，使用从过敏犬中分离出的外周单核细胞（PBMCs）并用屋尘螨过敏原刺激时，奥拉替尼能够抑制PBMCs分泌IL-31（IC50 = 40 nM）。

最近发表的一项研究聚焦于特应性犬用环孢素或奥拉替尼治疗9个月或更长时间后T调节细胞数量和血清IL-10及转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，显示环孢素显著降低了与健康犬相比的T调节淋巴细胞比例，而奥拉替尼组和健康犬组之间没有显著差异。在健康犬和用奥拉替尼或环孢素治疗的特应性犬之间的血清IL-10和TGF-β1浓度没有显著差异。

总体而言，这些研究表明奥拉替尼对免疫细胞具有选择性免疫调节作用，并能减少Th2细胞因子IL-31的产生。免疫抑制作用仅在高浓度（10 μM）下发生，而这种浓度在治疗特应性皮炎的标签剂量下无法达到。

犬过敏性皮肤病临床疗效证据及与其他治疗方案的对比

奥拉替尼在当前已发表的指南中被列为治疗犬特应性皮炎的有效方法，既可控制急性发作，也可用于慢性管理。首先调查了奥拉替尼的安全性和有效性，然后将其与其他获准的犬特应性皮炎治疗方案进行比较（表2）。

表2 评估奥克拉西替尼治疗犬过敏性皮肤病的研究汇总

在一项前瞻性随机安慰剂对照研究中，299只私人拥有的特应性皮炎犬接受了安慰剂或奥拉替尼治疗112天。第14天和第28天，临床医生报告奥拉替尼组的皮炎评分（犬特应性皮炎程度和严重度指数[CADESI]）分别减少了48.4%，而安慰剂组则分别减少了1.7%和增加了3.6%。第28天后，大多数安慰剂犬（>86%）进入开放标签研究接受奥拉替尼治疗。所有时间点的客户评估瘙痒评分（瘙痒视觉模拟量表[PVAS]）和临床医生评估的CADESI评分均显著不同（P < .0001）。作者得出结论，治疗有效且快速。

在一项更大规模的研究中，436只中度至重度瘙痒的过敏性皮肤病犬被随机分为奥拉替尼组或安慰剂组进行28天治疗。奥拉替尼（0.4至0.6 mg/kg，每日两次）在24小时内迅速起效。所有评估日的客户评估PVAS评分均显著优于安慰剂评分（P < .0001）。第7天，70.5%的奥拉替尼治疗犬相比23.2%的安慰剂组犬，其瘙痒、皮炎和PVAS评分减少了≥50%。结论是奥拉替尼起效迅速且有效。

用于犬特应性皮炎和瘙痒管理的其他药物包括糖皮质激素、改良环孢素、洛吉维单抗、抗组胺药和必需脂肪酸。在过敏患者中，糖皮质激素通常用于急性瘙痒或中耳炎的情况。在一项前瞻性随机对照研究中，奥拉替尼与泼尼松龙的疗效进行了比较。泼尼松龙按0.5至1.0 mg/kg每日一次服用6天，然后每隔一天服用一次，共28天；奥拉替尼按0.4至0.6 mg/kg每日两次服用14天，然后每日一次服用28天。两种治疗均在4小时内迅速减轻皮炎和瘙痒。除第14天外，两种治疗在瘙痒和皮炎评分减少方面无显著差异，第14天奥拉替尼的减少更显著。

在一项使用瘙痒模型的研究中，将研究犬注射IL-31，然后随机分配接受安慰剂、奥拉替尼、口服泼尼松龙或肌肉注射地塞米松。使用视频监控记录和评分研究动物的瘙痒行为。结果显示，当提前10小时给予泼尼松龙时，瘙痒减少，但当治疗时间和观察时间缩短至1小时时，奥拉替尼和地塞米松有效，而泼尼松龙无效。奥拉替尼在一小时内起效，瘙痒减少的平均值超过地塞米松。

改良的（微乳化配方）环孢素和局部他克莫司（0.1%软膏）是用于治疗过敏性和免疫介导的皮肤病的钙调磷酸酶抑制剂。具有“改良”字样的环孢素与Atopica（犬产品）和Neoral（人类产品）等同。与非改良配方相比，这种配方具有更好的吸收和更一致的吸收率。环孢素可能需要2至4周才能缓解过敏患者的症状。在一项随机对照研究中，奥拉替尼的疗效与口服改良环孢素进行了比较，入组了226只诊断为特应性皮炎的犬。在前28天，两组在瘙痒和皮炎评分的减轻方面差异显著，奥拉替尼组的严重度较低。这些差异在第56天不再显著。与环孢素组相比，奥拉替尼组的胃肠道不良反应事件报告次数少三倍。作者得出结论，奥拉替尼起效更快且不良反应更少。

洛吉维单抗（Cytopoint）是一种犬源化的抗IL-31单克隆抗体，被标签用于犬特应性皮炎和过敏性皮炎，每4周通过皮下注射给药一次。洛吉维单抗在73%至88%的犬中有效。少数情况下，一些犬可能会产生针对该产品的抗体，导致治疗诱导的免疫原性。

一项研究比较了奥拉替尼、泼尼松龙、环孢素和洛吉维单抗在一群特应性比格犬中为期一个月的疗效，该群犬在一个月内接受过敏原挑战，同时控制环境条件和饮食。在这项研究中，前两周内，泼尼松龙和奥拉替尼治疗的犬其皮炎严重程度显著低于对照组。在一个月的过敏原暴露结束时，奥拉替尼和洛吉维单抗治疗的犬其红斑较其他组少。值得注意的是，奥拉替尼和洛吉维单抗治疗的犬的皮肤水合作用高于对照组，这表明这些治疗可能对皮肤屏障参数有积极影响。

额外监测结果

生活质量

在一项开放的回顾性研究中，奥拉替尼显著改善了大多数治疗犬的生活质量。客户的生活质量也有所改善，因为犬只需要去兽医的次数减少，客户的睡眠中断减少，犬只的整体行为改善。

不良事件

在管理瘙痒方面，与糖皮质激素和环孢素相比，奥拉替尼的不良反应发生频率较低。最初的研究中报告了呕吐和腹泻。在服用该药物的犬中，体重增加比体重减少更常见（114只犬体重增加了3.4%，而0.9%的犬出现了厌食症）。

此外，还报告了犬在接受奥拉替尼治疗期间出现的螨虫、脓皮病和中耳炎。一项小型研究评估了使用奥拉替尼每日两次联合局部使用环丙沙星和银霉素（Baytril Otic）治疗10只中耳炎犬的疗效，持续14天，报告平均临床评分减少了81.7%。接受奥拉替尼治疗的犬中还报告了组织细胞瘤、乳头瘤和其他皮肤肿瘤，但其发生率似乎并不比未接受奥拉替尼治疗的犬高（奥拉替尼组为16.5%，未治疗组为12.8%）。

长期接受奥拉替尼治疗的患者的全血细胞计数和血清生化分析报告显示轻度白细胞减少（最常见的是中性粒细胞减少，偶尔是淋巴细胞减少）。关于血清生化和尿液分析的变化有少量报告，但通常不需要停止治疗。初期研究中，慢性奥拉替尼治疗的犬中有0.5%至11.3%出现尿路感染症状；然而，没有进行定量细菌培养。一项后来的前瞻性研究在接受奥拉替尼治疗长达280天的犬中没有发现细菌性尿路感染的证据。需要注意的是，奥拉替尼未被标签用于12个月以下的犬，因为这些犬患肺炎或螨虫的风险更高（Zoetis 2018）。一位作者（RM）在奥拉替尼治疗期间看到一些犬只出现甲状腺功能减退，但尚无研究专门探讨奥拉替尼对甲状腺功能的影响。

抗菌治疗的需求

在一项回顾性研究中，评估了奥拉替尼对减少抗菌治疗需求的影响，并与其他抗瘙痒治疗进行了比较。作者发现，与其他抗瘙痒治疗（如糖皮质激素、环孢素和抗组胺药）相比，奥拉替尼组系统性抗菌药物使用的几率显著降低，过敏性皮炎改善的几率显著增加。

需要注意的是，由于这项研究的回顾性性质，以及关于各种治疗剂量的信息有限，可能会在患者分析中引入偏见。无论使用哪种药物，强调对过敏患者采取主动的方法以尽量减少发作并最终减少感染的发生是非常重要的。特应性患者即使在未临床表现出疾病时也存在低度炎症，因此某种形式的长期可持续的疾病控制对于减少发作和脓皮病非常有益。

对皮肤敏感化的影响

由于特应性犬已知随着时间的推移会产生新的敏感性，探讨奥拉替尼的使用是否会影响对新过敏原的敏感化非常重要。在一项研究中，使用一群特应性比格犬进行研究，这些犬在接受奥拉替尼治疗的同时暴露于一种新过敏原（百慕大草），结果显示与对照组相比，产生敏感化的时间显著延长。是否可以将这一效果应用于特应性皮炎的主动治疗方法中，需要在自然发病的犬中进行长期评估。

长期每日两次给药的安全性

奥拉替尼的许可剂量为0.4至0.6 mg/kg，每日两次，持续最多2周，然后每日一次。在一些患者中，每日一次的给药可能不足以控制临床症状，因此，主人可能会长时间将其动物保持在每日两次的给药方案中。最近发表的一项研究探讨了长期每日两次给药方案的安全性。在这项回顾性研究中，53只患有特应性皮炎的客户拥有的犬接受了每日两次的奥拉替尼治疗（0.5 mg/kg剂量，中位治疗时间为113天）。奥拉替尼在大多数治疗的犬中被普遍耐受和有效（72%的犬表现出优秀至良好的反应）。这项研究中，35/53只犬进行了血液检查。治疗过程中平均白细胞计数显著减少，尽管大多数个体的计数在参考范围内。三只犬出现了胆固醇升高和螨虫病。该研究的作者得出结论，长期每日两次给药在大多数犬中是耐受和有效的，但建议定期进行临床评估和血液检查。

奥拉替尼与肿瘤的关系

自奥拉替尼上市以来，关于接受该药物治疗的犬只的恶性肿瘤发生率一直存在担忧。一些关于奥拉替尼与肿瘤形成的担忧来源于人类医学中JAK抑制剂的比较使用。在进行比较时，重要的是要考虑奥拉替尼与哪些JAK抑制剂进行比较，因为不同JAK通路的亲和力不同，以及它们用于治疗的疾病。托法替尼是一种口服JAK1/JAK3抑制剂，具有减少JAK2活性的作用，用于治疗人类类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病、移植排斥和银屑病。在人类RA和其他自身免疫性疾病中，无论治疗类型如何，某些恶性肿瘤的风险都会增加。另一种口服JAK1/JAK2抑制剂鲁索利替尼与基底细胞癌和鳞状细胞癌的发病率增加（17.1%）相关，而其他治疗患者的发病率为2.7%。

关于奥拉替尼与肿瘤形成的另一个关注点来自一些早期的田间研究和已发表的报告。在一项研究中，奥拉替尼治疗组有两只犬因怀疑或确诊的恶性肿瘤被撤出研究，并随后被安乐死，包括一只在治疗21天后出现心基部肿瘤相关症状的犬和一只在治疗60天后发展为III级肥大细胞肿瘤的犬。安慰剂组也有一只犬出现了I级肥大细胞肿瘤，并被移出研究。在完成田间研究后，239只犬被纳入一项非盲（无安慰剂对照）的持续治疗研究，接受奥拉替尼治疗的平均时间为372天（范围为1至610天）。

在这239只犬中，有6只因怀疑恶性肿瘤被安乐死。这些病例中，奥拉替尼与肿瘤形成之间的关系尚不清楚。需要指出的是，关联性不同于因果关系。

一项研究比较了339只长期（> 6个月）接受奥拉替尼治疗的过敏犬与接受其他形式过敏治疗的年龄和品种匹配的对照群体的恶性肿瘤和非恶性皮肤肿块的发生率。奥拉替尼组的恶性肿瘤发生率为16.5%，而对照组为12.8%，差异无统计学意义（P= .1742）。奥拉替尼组的皮肤肿块发生率为56.6%，对照组为58.3%，差异无统计学意义（P=.6743）。奥拉替尼组的死亡/安乐死年龄为11.2岁（80只犬），对照组为11.8岁（72只犬），差异无统计学意义（P=.2077）。奥拉替尼剂量对恶性肿瘤或肿块累计发生率的影响无统计学意义。这些结果在一定程度上令人安心，但需要指出的是，回顾性研究的局限性以及安乐死通常在初级护理而非专科实践中进行。

在另一项已发表的长期安全性研究中，247只客户拥有的犬中最常见的诊断为肥大细胞肿瘤（MCT）。肥大细胞肿瘤在犬中普遍存在，也是这项研究中奥拉替尼组和对照组中最常见的肿瘤。肥大细胞肿瘤在对照组中也是最常见的恶性肿瘤，两组的发生率或风险比无显著差异。

品种倾向在肿瘤发生中非常重要，特别是在肥大细胞肿瘤方面，在这些研究中，几种品种如拉布拉多猎犬、金毛猎犬、斯塔福郡梗和波士顿梗都被过度代表，这些品种已被报告有较高的肥大细胞肿瘤发生率。

在最近的一项研究中，评估了奥拉替尼对支持肥大细胞肿瘤生长的细胞因子（特别是IL-8和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1））的影响，使用了3种肥大细胞肿瘤细胞系（CoMS、CM-MC1和VI-MC1）。研究发现，奥拉替尼在临床相关浓度下显著减少了CoMS细胞系中IL-8的释放以及CoMS和VI-MC1细胞系中MCP-1的释放，并显著减少了所有3种细胞系的增殖。这些发现并不提倡使用奥拉替尼治疗肥大细胞肿瘤，该应用需要进一步研究。

奥拉替尼治疗犬淋巴瘤的使用也引起了关注，特别是在遗传易感品种中。在Lancellotti研究中，比较了奥拉替尼与其他过敏治疗的犬群，结果显示暴露组与未暴露组之间的非皮肤淋巴瘤累计发生率无显著差异，值得注意的是，无论是暴露组还是未暴露组中，拉布拉多猎犬或金毛猎犬均未出现淋巴瘤病例。在之前的一项研究中，建议特应性皮炎与皮肤淋巴瘤之间存在关系，但在Lancellotti研究中，整个660只过敏犬中仅观察到2例。

在之前的长期同情用药研究中，平均检测肿瘤的时间为7.9个月（范围为0.6至21.5个月），而在Lancellotti研究中，检测恶性肿瘤的平均时间为24个月（范围为6.0至53.0个月）。有报告[33]指出，与环孢素治疗的犬相比，接受奥拉替尼治疗的患者中组织细胞瘤的发生率更高；然而，接受奥拉替尼治疗的犬显著年长（平均年龄=7.0岁）于接受环孢素治疗的犬（平均年龄=1.5岁）。此外，接受奥拉替尼治疗的犬中组织细胞瘤的治疗持续时间显著长于环孢素治疗的犬（平均治疗时间分别为14.8周和4.8周）。在另一项研究中，283只接受奥拉替尼治疗的犬中组织细胞瘤的发生率为3.9%。在Lancellotti研究中，奥拉替尼组中发现了19例组织细胞瘤（5.6%），对照组为14例（4.4%），差异无统计学意义。

根据目前可用的数据，长期接受奥拉替尼治疗的患者中恶性肿瘤的发生率和死亡年龄与接受其他长期治疗特应性皮炎的患者无显著差异。兽医仍应继续遵循预防措施，监测患者的肿瘤发展情况，因为每个患者的免疫系统不同。作者之一（RM）看到一些年轻犬在接受奥拉替尼治疗时出现大量快速生长的组织细胞瘤，其中一些表现出非常激进的行为。是否由奥拉替尼引起或在任何情况下都会发生仍不清楚。

奥拉替尼在其他物种中的使用

在猫特应性皮肤综合症中的使用

奥拉替尼尚未注册用于猫。目前，有4篇经过同行评审的报告讨论了奥拉替尼在猫特应性皮肤综合症中的安全性和/或有效性（表3）。报告的不良反应包括贫血、呕吐、ALT、肌酐和BUN增加以及贾第虫阳性个体的软便。口服奥拉替尼在猫体内的药代动力学在6只猫中进行了描述，并报告了28只猫的血浆水平。与犬相比，猫对奥拉替尼的吸收和消除更快，血浆水平的个体差异更大，且剂量和/或频率的需求更高。皮炎和瘙痒的改善与血浆水平无关。

表3 评估奥拉替尼在猫中的研究汇总

剂量范围从0.25 mg/kg，每24小时一次到2 mg/kg，每12小时一次（表3）。在一项前瞻性安慰剂对照研究中，20只猫接受了1或2 mg/kg，每24小时口服一次，持续28天，结果显示与安慰剂组相比，在治疗7、14和28天的平均全血细胞计数和尿液分析参数无显著差异。治疗日7的治疗组血清化学值与安慰剂组无显著差异，除果糖胺升高至高正常值外。

报告了一例免疫缺陷病毒阳性猫接受奥拉替尼治疗后出现致命的弓形虫病。弓形虫病也在接受环孢素治疗的猫中有报道。有关猫特应性皮肤综合症中奥拉替尼的疗效和剂量，请参见表3。

鉴于安全性和有效性数据仅限于少于100只猫和28天的给药，建议将奥拉替尼限用于未能通过批准或传统疗法治疗的猫特应性皮肤综合症患者，或使用与其他药物存在禁忌的患者。单一疗法长期使用奥拉替尼在上述剂量范围内被传言为安全，没有显著的血清学、血液学或尿液异常。鉴于目前尚无长期安全性数据，建议在治疗前和定期进行血清学和血液学评估、尿液分析和体格检查。

在马过敏性皮肤病中的使用

奥拉替尼马来酸盐被马兽医和一些专家非标签使用来缓解马的瘙痒，包括昆虫叮咬超敏反应（IBH）和特应性皮炎。研究了奥拉替尼在马中的药代动力学，单次静脉注射（4匹马；0.25 mg/kg，静脉注射）和口服给药（6匹马；0.2 mg/kg）显示，两个给药途径的半衰期（t1/2）相似（9至10小时），且比犬更长，表明每日一次给药应能维持血浆浓度[40]。奥拉替尼在6匹马中的单次口服剂量（0.5 mg/kg）的研究表明，估计的t1/2为7.5至8小时，进一步支持其比犬更长的半衰期，支持每日一次给药。

研究评估了两种口服剂量（0.1和0.25 mg/kg，每24小时一次）的疗效和安全性，并与安慰剂对照组进行比较。58匹马被随机分配到治疗组（安慰剂组19匹；0.1 mg/kg组19匹；0.25 mg/kg组21匹）。根据PVAS和临床损伤评分对马进行评估，所有马均表现出过敏性皮炎的临床症状。0.25 mg/kg剂量组与安慰剂组在所有时间点的差异无显著性（P ≤ .0938）。损伤评分在所有时间点的差异无显著性（P ≤ .136）。

不良事件和临床病理显示无临床显著或生物学重要的影响。尽管许多从业者和专家非标签使用奥拉替尼以0.25 mg/kg剂量，每24小时一次，仍需进一步的对照临床研究以全面评估奥拉替尼在马特应性皮炎或其他过敏性疾病中的疗效和安全性。

非过敏/特应性疾病的使用

自身免疫/免疫介导疾病

奥拉替尼对多种细胞因子的免疫调节作用促使其在犬非过敏性、细胞因子介导的炎症性和自身免疫或免疫介导的疾病中进行研究，作为单一治疗或辅助治疗。奥拉替尼以0.4至0.7 mg/kg每日两次的剂量，与口服泼尼松龙的递减方案一起用于管理4只犬的缺血性皮肤病。其他病例报告显示，使用奥拉替尼以0.6 mg/kg每日两次，持续60天，然后改为每日一次治疗缺血性皮肤病显示出积极反应。

奥拉替尼作为单一治疗用于控制推测为自身免疫性皮下水疱性皮肤病，0.5 mg/kg每日两次，治疗两周后完全缓解。当剂量减少到每日一次时出现复发。奥拉替尼还在药物诱发的天疱疮中显示出有效，以0.5 mg/kg每日两次给药。

在一项回顾性研究中，奥拉替尼对传统疗法无效的溃疡性耳尖皮肤病进行了治疗，0.4至0.6 mg/kg的剂量在1至3个月内有效（22/25只犬）。其中几只犬需要长期使用每日两次的剂量。

奥拉替尼以0.6至0.9 mg/kg每日两次的剂量在2例角化过度性红斑多形性中显示出快速改善。在遗传性感觉和自主神经病变、遗传性神经病变和特发性鼻炎病例中，奥拉替尼也提供了暂时的缓解。

这些报告数量有限，信息也受限于会议报告摘要的格式。总体而言，这些病例报告中，犬以0.4至1 mg/kg的剂量每日两次治疗至少2周，然后或继续长期每日两次给药或减少到每日一次。局部0.1%奥拉替尼已被用于治疗犬干眼症（KCS），其疗效与0.1%局部他克莫司进行了比较。局部0.1%奥拉替尼每日两次不能有效控制犬KCS的眼部症状，因此其使用不被推荐。

在猫中，奥拉替尼控制非过敏性皮肤炎症的有效性仅限于一篇报道，其中一只13岁的猫患有天疱疮，以1 mg/kg每日两次口服，7天后观察到50%的临床改善，并在0.5 mg/kg每日两次的剂量下维持。奥拉替尼（1 mg/kg，每12至24小时口服一次）未能控制一只14个月大的猫的色素性荨麻疹样肥大细胞皮炎。

奥拉替尼在肿瘤治疗中的应用

奥拉替尼在被诊断为肿瘤的犬中的使用引起了激烈争论。奥拉替尼主要抑制与过敏炎症相关的JAK1依赖性细胞因子受体复合物，然而，它对JAK2、JAK3和TYK2的影响较小。确实，对特应性犬长期使用奥拉替尼的回顾性分析未显示肿瘤发生风险增加。最近，有一例犬皮肤上皮样T细胞淋巴瘤的病例在使用奥拉替尼（0.7 mg/kg，每12小时一次）治疗后显示出部分缓解，持续了3个月，肿瘤细胞显著减少。作者报告该剂量耐受良好，较传统化疗方案的潜在不良反应更少，尽管犬未达到完全缓解。

异常的JAK/信号转导和转录激活因子（STAT）信号传导在血液和实体肿瘤中被认为是肿瘤生长的驱动因素。一项研究评估了奥拉替尼与其他化疗药物联合使用的效果（4只犬接受卡铂，5只犬接受阿霉素）。治疗的肿瘤包括复发性肛囊腺癌、伴有肺转移的口腔恶性黑色素瘤、无转移的远端桡骨骨肉瘤和伴有复发性腹部粘液瘤的肺转移的骨肉瘤。未观察到意外毒性，联合治疗的不良事件发生率未增加。作者得出结论，奥拉替尼与卡铂或阿霉素联合使用时耐受良好，但未显示出对肿瘤的抑制效果。

由于JAK/STAT通路的持续激活会导致肿瘤增殖、生存、侵袭和转移增加，因此对奥拉替尼抗肿瘤作用的进一步研究是值得的。JAK1/2抑制剂已在人体血液癌症治疗的临床试验中使用，并且体外实验表明JAK1/2抑制剂可以成功抑制犬淋巴瘤细胞的体外生长。目前尚不清楚奥拉替尼的抗肿瘤特性，但值得进一步研究。

在非家养动物中的使用

奥拉替尼已被用于治疗3只诊断为脱毛综合症的圈养安第斯熊（Tremarctos ornatus），初始剂量为0.5 mg/kg每日两次，然后逐渐减少到0.2至0.4 mg/kg每日一次维持，显示出快速反应。

前景展望

过去十年中，我们积累了大量关于奥拉替尼的经验，并不断探索其新用途，发现它在从炎症到免疫介导的各种疾病中的有用性。我们了解了奥拉替尼的安全性、有效性和与糖皮质激素相比的起效速度。起初我们直觉认为注射用糖皮质激素比口服药物起效更快，但现有证据证明了相反的结论。

一个争论的话题是奥拉替尼是否具有临床显著的抗炎特性，以及它们与糖皮质激素的比较。最初奥拉替尼被认为是一种快速止痒药，但我们现在意识到阻断许多与过敏炎症相关的细胞因子信号传导会影响一系列炎症过程，而不仅仅是瘙痒。然而，尚无研究在对照环境中专门探讨这一主题。另一个问题是奥拉替尼是否可以帮助过敏患者的狭窄耳道，许多皮肤科医生依赖糖皮质激素来减少肿胀和炎症。需要进行适当的研究来解决这两个问题。未来，局部制剂也可能会引起兴趣，不仅用于眼部疾病，还可能用于耳部疾病和局部病变如足部皮炎。

我们已经学会了如何最好地教育宠物主人和同事，以增加他们对使用这种药物的信心。教育他们了解不同类型的JAK抑制剂尤为重要，以避免将奥拉替尼与JAK2抑制剂混为一谈。促使主人按照处方使用药物同样重要，因为在较高剂量下，可能会出现对JAK2的意外影响。由于奥拉替尼对不同JAK的作用是浓度依赖性的，并且是一个阈值问题，给药频率除了剂量外也很重要。大多数关于奥拉替尼用于自身免疫病例的报告需要长期每日两次给药，以保持疾病的缓解，突显了通过更频繁地给药和选择批准剂量的高端来进行免疫抑制的能力。作为临床医生，我们需要继续保持警惕，以提供最佳的护理，最大化益处，最小化不良反应。奥拉替尼已证明是我们武器库中的一个伟大工具，并为替代糖皮质激素的使用开辟了无数机会。

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