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整理：静心

单克隆抗体疗法在清除大脑中的淀粉样斑块方面，已初步显示出减缓阿尔茨海默病（AD）进展的潜力，但其在无症状携带者中的预防效果仍待探索。为此，显性遗传阿尔茨海默病治疗单位（DIAN-TU）启动了关键性试验，旨在评估该疗法在显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）患者中的应用。

近日，在美国费城隆重召开的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，罗氏制药的Gregory Klein教授与美国圣路易斯华盛顿大学的Randall J. Bateman教授共同主持研讨会，深入探讨了DIAN-TU试验中Gantenerumab的长期疗效与安全性，及其对DIAD疾病进程的潜在积极影响，为AD治疗策略带来了新视角。

现整理如下，以飨读者~

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Gantenerumab可延缓DIAD进展？早期干预是关键！

图1：Randall J. Bateman教授精彩分享

美国圣路易斯华盛顿大学的Randall J. Bateman教授在报告中指出，本试验作为DIAN-TU-001的扩展与深化，采用开放标签扩展（OLE）试验模式，专注于Gantenerumab潜力的挖掘。该2/3期临床试验在确保科学严谨性的基础上，调整了研究方向，从生物标志物层面转向更贴近患者认知功能的评估，并扩大了受试者群体。

本研究共有194名受试者参与，其中144名DIAD突变携带者为关键研究对象，在双盲研究阶段，这144名受试者定期接受1200mg/4周的Gantenerumab治疗，其中105名受试者圆满完成整个试验周期，展现了良好的依从性和耐受性。

为进一步探索Gantenerumab的疗效，研究团队选取了74名受试者进入OLE期，治疗剂量也相应调整至1500mg/2周。这一策略旨在评估更高剂量下Gantenerumab的长期疗效及安全性，为未来的临床应用提供更为丰富的数据支撑。

Randall J. Bateman教授提到，本研究的重点在于验证Gantenerumab在设定剂量下能否持续有效清除大脑中的淀粉样斑块。通过应用[¹¹C]-PiB PET技术，研究人员能够精准跟踪斑块变化，为疗效评估提供直接依据。同时，结合临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）、临床痴呆评定量表（CDR评分）、Tau正电子发射断层扫描标准化摄取值比率（Tau PET SUVR）及脑脊液生物标志物等多种评估手段，本研究全面剖析了药物对疾病进程的潜在影响。

提及研究结果，Randall J. Bateman教授详细阐述了Gantenerumab在AD治疗中的核心作用，特别是在清除大脑内淀粉样斑块方面展现出显著效果。PiB-PET数据揭示，该药物使斑块减少量达到双盲期的三倍之多，SUVr值大幅下降，直接证明了其强大的清除能力（如图2）。

然而，尽管生物标志物层面成效斐然，但在CDR评分上，治疗组与对照组间的总体差异未达统计显著性（如图3），这可能与研究设计、样本量及随访时长有关。Randall J. Bateman教授进一步指出，亚组分析发现，早期且持续接受Gantenerumab治疗的受试者，其临床痴呆进展率显著降低约50%，显著延缓了症状出现。

基于Cox比例风险模型，本研究进一步构建了认知衰退预测模型，模拟结果显示，临床进展率的显著减少（如50%）能大幅延长无症状痴呆期大约5年，甚至通过更早干预与持续治疗，可能将无病期延长至15年（如图4）。这一发现强调了早期干预和持续治疗策略在延缓AD症状出现中的核心作用。

总的来说，本研究未直接展现显著临床效益，但Randall J. Bateman教授认为，长期高剂量Gantenerumab在无症状DIAD突变携带者中展现的延缓病情潜力不容忽视。同时，尽管研究受限于样本量及开放标签设计，其持续随访数据仍为预防试验的设计与分析提供了宝贵指引，预示着AD预防领域的新突破即将到来。

图2：主要阳性结果：PiB-PET减少表明淀粉样斑块被清除

图3：基于Cox比例风险模型估计的CDR-SB无进展概率

图4：认知衰退模型及治疗效果模型，延缓阿尔茨海默病症状发作5-15年

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高风险，高回报？Gantenerumab剂量或可提升至三倍！

图5：Jorge J. Llibre-Guerra 教授精彩分享

在DIAN-TU-001试验的OLE阶段，美国圣路易斯华盛顿大学医学院的Jorge J. Llibre-Guerra教授关注Gantenerumab高剂量治疗的安全性评估。他严格实施了剂量递增方案，每位受试者均需完成至少三次各剂量水平的给药，以确保治疗的安全有效过渡。

研究的起始剂量设为1200mg/月，并逐步提升至1500mg/2周，这是先前双盲试验剂量的三倍。此过程中，剂量调整基于MRI监测和安全性评估，特别关注淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的潜在风险，确保治疗过程的安全可控。

Llibre-Guerra教授指出，在OLE阶段，脑水肿（ARIA-E）的发生率较双盲期增加了11%至30%，且这一增加主要集中于高剂量阶段，但发生率仍与散发性AD研究相当。重要的是，复发性ARIA-E多发生在剂量提升后的几个月内，提示了剂量与ARIA-E风险的潜在关联。

进一步分析ARIA-E的特征时，Llibre-Guerra教授表示，大多数ARIA-E病例呈多灶性且主要集中在枕叶区域，且多无症状，MRI监测成为关键发现手段。此外，ARIA-E的平均消退时间约60天，证明了其可逆性，为患者管理策略的制定提供了重要参考。

针对ARIA-E的风险因素，Llibre-Guerra教授强调，高β-淀粉样蛋白负荷（特别是酒精摄入者中的高PiB-PET SUVR值）显著增加ARIA-E风险，同时，高CDR评分、APOE ε4基因型及早发病年龄也显示出增加风险的趋势。

此外，通过追踪病程进展，研究揭示了ARIA-H（脑出血）在DIAD中的发生规律：随着疾病进展至晚期，ARIA-H尤其是微出血的发生率显著提升至近37%，而早期则不明显。在73例受试者中，未观察到严重脑叶出血，仅见少量浅表性出血，减轻了对其严重性的担忧。重要的是，ARIA-E/ARIA-H的存在对CDR总评分无显著影响，表明这些事件不直接导致认知或功能衰退（如图6），对评估治疗安全性至关重要。

最后，Llibre-Guerra教授总结道，DIAN-TU-001 OLE研究的安全性数据支持Gantenerumab在DIAD患者中的三倍剂量应用。尽管ARIA事件发生率有所上升，但仍处于可接受范围内，且多数ARIA-E/ARIA-H事件为无症状且可逆，未加剧认知或功能恶化。因此，加强剂量递增初期的监测与风险管理策略，对于保障患者安全至关重要。

图6：ARIA-E的存在并未导致认知或功能能力的更大衰退

责任编辑：老豆芽

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