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2024AAIC焦点：探索神经退行性疾病治疗的突破——新兴药物的神秘面纱

整理丨Key

引言

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的痴呆症神经退行性疾病，影响超过10%的65岁以上人群。AD是世界卫生组织的公共卫生重点，可能与其特殊的发病形式以及与年龄相关的大脑认知和功能活动逐渐丧失有关。胰高糖素样肽-1（GLP-1）也在人类的中枢神经系统中产生，主要在中枢神经系统孤束核的脑干神经元细胞中产生，分布到其他中枢神经区域，GLP-1通过与G蛋白结合来触发体内作用，以激活导致中枢神经区域各种作用的细胞通路。考虑到胰岛素抵抗是AD致病途径的关键部分，GLP-1及其类似物可以对治疗神经退行性状态产生有益的作用。

近日，在美国费城隆重召开的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，来自美国罗马林达大学的Konrad Talbot教授及葡萄牙科英布拉大学医院的Ana l.Duarte博士深入探讨了胰岛素及GLP-1在神经退行性改变疾病中的长期疗效与安全性，及其对神经退行性疾病进程的潜在积极影响，为其治疗策略带来了新视角。

现整理如下，以飨读者~

GLP-1受体激动剂：迅速逆转轻度认知障碍

与AD患者脑胰岛素抵抗作用

图1 Konrad Talbot教授精彩分享

首先，Konrad Talbot教授指出，近年来的一些研究表明，AD可能与一种被称为"脑胰岛素抵抗"的现象有关。胰岛素抵抗通常发生在2型糖尿病患者身上，但最近的研究发现，也可能发生在大脑中，胰岛素可以影响神经递质释放、神经元生存以及学习和记忆的过程。因此，大脑胰岛素抵抗可能会导致神经信息传递受阻，影响记忆和学习能力，而这正是AD的主要症状。脑胰岛素抵抗可能发生在两个主要胰岛素信号通路上：Ras/Raf/MEK和Pl3K/aPKC通路（图2）。

图2 脑胰岛素抵抗的两条通路

研究显示，在轻度认知障碍（MCI）和AD患者中在数年前的临床表现中就存在脑内胰岛素抵抗，AD患者死后大脑胰岛素受体、IGF、IRS1、PI3K/Akt等的mRNA和蛋白表达减少，鼻内给予胰岛素可改善不携带APOE4等位基因的AD或MCI患者的认知障碍，证明了IR与AD之间的相关性，因此，越来越多的研究者将AD称为“脑特异性糖尿病”。

Konrad Talbot教授分享到，可降低全身胰岛素抵抗的GLP-1受体激动剂是降低MCl和AD患者胰岛素抵抗的可行候选药物，因为GLP-1受体激动剂可能通过促进胰岛素信号传导通路的正常运作，提高细胞对胰岛素的敏感性，从而逆转胰岛素抵抗。一方面，通过信号通路的调控，GLP-1受体激动剂可能通过激活特定的信号通路（如PI3K-Akt途径），促进某些磷酸酶的活性（如PP2A和PTEN），这些磷酸酶可能参与IRS-1 pS和IRβ的去磷酸化过程，从而降低它们与SOCS1和SOCS3的结合能力。另一方面是基因表达调控，GLP-1受体激动剂还可能通过影响基因表达来调控SOCS1和SOCS3的水平。例如，它们可能抑制SOCS1和SOCS3基因的转录或促进它们的降解，从而减少这些抑制因子的数量。然而，具体的作用机制仍需进一步的实验研究来阐明。

重塑胰岛素/IGF-1/GLP-1信号：

为大脑穿上抵抗心脏代谢与神经退行性疾病的防护甲

图3 Ana l. Duarte博士精彩分享

来自葡萄牙科英布拉大学医院的Ana l.Duarte博士表明，胰岛素的适当分泌和信号传导对于维持心脏代谢健康至关重要。胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病和心血管疾病的重要风险因素。通过恢复胰岛素信号，可以改善葡萄糖代谢，降低血脂水平，从而保护心脏免受代谢性疾病的侵害。此外，胰岛素也参与神经退行性疾病的病理过程。在AD中，胰岛素信号传导受损可能导致神经元功能障碍和死亡。因此，恢复胰岛素信号可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种多功能生长因子，它在人类和其他哺乳动物的产前和产后生长中发挥核心作用。近年来的研究表明，IGF-1具有促进心脏血管生成、改善心肌代谢和增强心肌收缩力的作用。此外，IGF-1在大脑中的作用尤为显著。它参与神经元的生长、分化和突触可塑性过程，对维持大脑的正常功能至关重要。研究表明，IGF-1能够保护大脑神经元免受氧化应激和炎症损伤，从而减缓神经退行性疾病的进展。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，可通过改善胰岛素敏感性、降低血糖和血脂水平来保护心脏免受代谢性疾病的侵害。同时GLP-1受体在大脑神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均有表达，GLP-1R激动剂具有神经保护和抗炎特性。因此，GLP-1信号的恢复可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。例如，在神经退行性疾病中，GLP-1R激动剂能够减轻神经炎症、促进神经元再生和功能恢复。

Ana l.Duarte博士团队评估了GLP-1受体激动剂在体内和体外对心脏代谢和神经退行性疾病模型脑和认知功能的影响。结果提示GLP-1受体激动剂Exendin-4（Ex-4）可能通过上调IGF-1受体，加强IGF-1-PI3K-AKT信号通路，从而对脑缺血再灌注损伤产生长时程保护作用。这些发现表明，胰岛素、IGF-1和GLP-1信号通路的恢复和激活可能为治疗心脏代谢疾病和神经退行性疾病提供新的策略。然而，这些信号通路在大脑中的确切作用机制仍需进一步研究。

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责任编辑：老豆芽

本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。